Autologe stamceltransplantatie voor de ziekte van Crohn

Ziekte van Crohn Inflammatoire darmaandoeningen, waaronder de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC), vertegenwoordigen ongeneeslijke chronische ontstekingsaandoeningen van het darmkanaal. Patiënten met IBD ervaren een chronisch relapsing en remitting verloop van hun ziekte, met weinig vermogen om te voorspellen wanneer deze opflakkeringen zullen optreden. De primaire symptomen van IBD houden verband met ontsteking van het maagdarmkanaal (GI) en omvatten diarree, hematochezie en buikpijn. Patiënten lijden ook vaak aan systemische ontstekingssymptomen zoals vermoeidheid, artritis, uveïtis en erythema nodosum.

De huidige therapieën voor de ziekte van Crohn zijn gericht op symptoomcontrole door het immuunsysteem te onderdrukken of door chirurgische resectie van de beschadigde darm. De meest effectieve medische therapie, de combinatie van een monoklonaal antilichaam tegen tumornecrosefactor-alfa (anti-TNFα) en een immunomodulator (6-MP of azathioprine), resulteert in een klinisch remissiepercentage van 56% na 6 maanden, waardoor een groot deel van patiënten met een actieve ziekte. Helaas hervalt zelfs onder de eerste responders op deze therapie een groot deel van de responders uiteindelijk, waardoor de meerderheid van de patiënten met de ziekte van Crohn uiteindelijk nieuwe therapeutische modaliteiten nodig heeft.

De meest veelbelovende behandeling voor CD-patiënten die ongevoelig zijn voor anti-TNFα-therapie, zijn remmers van T-celtransport naar het maagdarmkanaal. De eerste hiervan, natalizumab, werd in 2008 door de FDA goedgekeurd en is geïndiceerd voor coeliakie en multiple sclerose. Natalizumab bindt zich aan de α4-integrines (α4β1 en α4β7), waardoor de interactie met zijn liganden VCAM-1 en MAdCAM-1 wordt verstoord en de adhesie van leukocyten en het transport naar respectievelijk het CZS en het maagdarmkanaal worden belemmerd. De ENACT-studie toonde een verbetering van 6% in de klinische respons bij patiënten die natalizumab kregen in vergelijking met placebo (56% versus 49%, p = 0,05) bij 905 patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn, gedefinieerd als een CDAI-score tussen 220-450. Hoewel de algehele therapeutische werkzaamheid bescheiden was, reageerde in een subgroepanalyse van patiënten die ongevoelig waren voor anti-TNFα-therapie 55% van de patiënten in de behandelingsarm vergeleken met 35% in de placeboarm (P < 0,05). Een negatief kenmerk van natalizumab is dat algemene blokkade van α4-integrines het transport van T-cellen naar het CZS naast de darm remt en er is aangetoond dat het het risico verhoogt op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), een dodelijke infectie veroorzaakt door het JC-virus ( JCV).

Een nieuwer monoklonaal antilichaam, vedolizumab, bindt alleen aan α4β7, wat resulteert in een selectieve remming van het transport van leukocyten naar de darm en theoretisch het risico op PML elimineert. Vedolizumab werd in 2014 door de FDA goedgekeurd op basis van een gerandomiseerde gecontroleerde studie van 368 patiënten met refractaire CD die werden behandeld met vedolizumab, wat een significante inductie van klinische remissie in dit cohort aantoonde (14,5% versus 6,8%, p=0,02). Net als bij natalizumab toonde een subgroepanalyse aan dat 10,5% van de patiënten die refractair zijn voor anti-TNFα-therapieën zullen reageren op vedolizumab. Van de vedolizumab-responders die werden gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met vedolizumab, hadden responders een grotere kans op klinische remissie in week 52 dan patiënten die geen onderhoudsbehandeling kregen (39% versus 22%, p=0,001).

Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HCT) is een procedure die wordt gebruikt om een ​​aantal kwaadaardige aandoeningen, waaronder lymfoom en myeloom, te behandelen en/of te genezen. In het kort: na verzameling en cryopreservatie van hematopoëtische stamcellen worden zeer hoge doses chemotherapie gegeven om de tumorresistentie te overwinnen, gevolgd door herinfusie van de verzamelde hematopoëtische stamcellen. De getransplanteerde HSC herstelt het merg en herstelt de normale productie van bloedcellen en herstelt het immuunsysteem. Meer recentelijk is aangetoond dat autologe HCT een effectieve behandeling is bij een aantal auto-immuunziekten zoals multiple sclerose, sclerodermie en CD. Voor auto-immuunziekten is het vermoedelijke werkingsmechanisme dat intensieve immunoablatie gevolgd door herfusie van hematopoëtische cellen resulteert in een immunologische "reset" zonder herhaling van de auto-immuunziekte. Het meest gebruikelijke chemotherapieregime dat wordt gebruikt voor auto-immuunziekten is een combinatie van cyclofosfamide met anti-thymocytglobuline. De veiligheid van dit regime is goed ingeburgerd en is aanbevolen voor de eerder genoemde aandoeningen door de European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Stamceltransplantatie voor de ziekte van Crohn wordt sinds de jaren tachtig erkend als een potentiële therapeutische modaliteit. Northwestern University behandelde 24 patiënten met CD waarbij stamcellen werden gemobiliseerd met cyclofosfamide 2 mg/m2 en G-CSF 10 mcg/kg/dag gevolgd door een immunoablatieve transplantatie met cyclofosfamide 200 mg/kg (50 mg/kg dagelijks gedurende 4 dagen) en ATG (30 mg/kg) volgens de eerder genoemde consensusverklaring van EBMT. In deze studie was er geen behandelingsgerelateerde mortaliteit en de klinische terugvalvrije overleving (gedefinieerd als het niet opnieuw starten van CD-therapie) was 73% (17/23) na 1 jaar, maar daalde tot 19% na 5 jaar, wat het probleem aantoont van duurzame ziektecontrole met alleen autologe transplantatie. Interessant is dat 8/15 (53%) patiënten die de therapie voor recidiverende symptomen van Crohn herstartten, klinische remissie konden bereiken, wat de mogelijkheid benadrukt dat de werkzaamheid van eerder gebruikte medicijnen kan worden hersteld na autologe HSCT. In een autologe stamceltransplantatie bij de ziekte van Crohn (ASTIC) werden patiënten gerandomiseerd naar autologe transplantatie of stamcelmobilisatiechemotherapie zonder transplantatie. Dankzij deze proefopzet kon het voordeel van autologe HCT worden beoordeeld onafhankelijk van het potentiële voordeel van de immunosuppressie van hoge doses cyclofosfamide die wordt gebruikt om stamcellen te mobiliseren. Het primaire eindpunt van de studie werd bepaald aan de hand van de Crohn's Disease Activity Index (CDAI), de meest gangbare methode om de klinische activiteit van de ziekte van Crohn te beoordelen, waarbij een niveau

De discrepantie in responspercentages tussen de ASTIC-studie (44%) en de Northwestern-studie (73%) is waarschijnlijk te wijten aan verschillende factoren. Ten eerste omvatte de Noordwestelijke populatie patiënten met minder ernstige ziekte van Crohn dan de ASTIC-studie. De Northwestern-patiënten kwamen in aanmerking op voorwaarde dat de anti-TNF-therapie bij de patiënt faalde, terwijl de ASTIC-studie strengere geschiktheidscriteria hanteerde. Bovendien vereiste de ASTIC-studie endoscopisch bewijs van actieve ziekte van Crohn en sloot daarom patiënten uit wiens ziekteactiviteitsscores andere oorzaken dan actieve inflammatoire ziekte van Crohn weerspiegelden, terwijl de Northwestern-studie dat niet deed. De CDAI-score kan worden opgeblazen door symptomen die verband houden met functionele darmziekte en niet met de actieve ontstekingsziekte die het doelwit is van immunosuppressieve therapieën. Actieve inflammatoire mucosale ziekte is de grootste voorspeller van ziektevrije overleving en verbetert de betrouwbaarheid van de CDAI als ziekteactiviteitsindex. Ten slotte werd bij een onbekend aantal patiënten het primaire eindpunt voor de Northwestern-patiënten beoordeeld op basis van telefonische meldingen van patiënten die asymptomatisch waren en geen immunosuppressiva gebruikten, in plaats van de meer rigoureuze CDAI-score.

Op basis van de beschreven successen bij het transplanteren van patiënten met de ziekte van Crohn en richtlijnen voor het gebruik van transplantaties ontwikkeld door de EBMT, zijn andere centra begonnen met het openen van hun eigen transplantatieprogramma's onder auspiciën van klinische onderzoeken.

Hoge doses cyclofosfamide (high-CY), met een dosis van 50 mg/kg/dag X 4 dagen, is een standaard doseringsregime geworden bij transplantatie, een standaard dosering voor andere transplantatiestudies bij de ziekte van Crohn, en het hiervoor voorgestelde chemotherapeuticum conditioneringsregime voor de ziekte van Crohn van de klinische studie. In deze studie zal hoge CY worden gecombineerd met een aanvullend immunosuppressivum, anti-thymocytglobuline van konijnen (thymoglobuline, ATG), dat onderdeel is geworden van de autologe transplantatiebenadering voor auto-immuunziekten, waaronder de ziekte van Crohn. Thymoglobuline is een globuline van konijnen-thymocyten, verkregen uit het serum van konijnen die zijn geïmmuniseerd met menselijke thymuslymfocyten. ATG is een lymfocyt-selectief immunosuppressivum dat werkt door in vivo T-celdepletie in bloed en lymfoïde weefsels te veroorzaken. Er zijn aanhoudende verschuivingen in subpopulaties van T- en B-cellen van geheugen- naar naïeve celdominantie, wat de opwerking van de thymus en de heropvoeding van het herstellende immuunsysteem ondersteunt. Dit reset in wezen het immuunsysteem van patiënten met auto-immuunziekten, waarbij aan de ziekte van Crohn kan worden gedacht. Thymoglobuline, het merk van ATG dat in deze studie wordt gebruikt, heeft een halfwaardetijd van 2-3 dagen. Dit zorgt voor verdere vertraging in de terugkeer van activerende T-cellen die bijdragen aan de pathofysiologie van de ziekte van Crohn.

Rationale voor het opnemen van vedolizumab in onderhoudsbehandeling na autologe transplantatie: hoewel de resultaten van de ASTIC-studie suggereren dat autologe BMT voor de ziekte van Crohn een effectieve therapie is, is er nog steeds ruimte voor verbetering aangezien aanhoudende remissie wordt bereikt bij slechts 44% van de patiënten. De redenen voor het mislukken van inductie van remissie en het uitblijven van aanhoudende respons bij een deel van de patiënten zijn onbekend, maar vermoedelijk speelt de recapitulatie van de auto-immuunrespons na transplantatie een belangrijke rol. Vedolizumab is aantrekkelijk om te testen na autologe stamceltransplantatie omdat het zich richt op inflammatoire T-cellen die bestemd zijn voor de darm (die α4β7 tot expressie brengen). Van deze T-cellen wordt verwacht dat ze in het transplantaat aanwezig zijn en hun blokkade kan de door het transplantaat bereikte inductie van remissie verbeteren en de meerderheid van de beschermende T-cellen in het transplantaat beschikbaar laten voor het herstellende immuunsysteem van de ontvanger. De toevoeging van vedolizumab heeft niet alleen het potentieel om de inductie van remissie door de transplantatie zelf te verbeteren, maar kan, als aanvullende therapie na de transplantatie, ook helpen om remissie in dit patiëntencohort te behouden. De noodzaak om patiënten onderhoudstherapie te geven na inductieve therapie is goed ingeburgerd, zowel voor medische therapieën als postoperatief, en vedolizumab is bewezen als een effectief onderhoudsmiddel. Het herstel van de respons op eerder mislukte medicatie die in andere onderzoeken is waargenomen, suggereert dat patiënten die voorheen niet op vedolizumab reageerden, nu mogelijk reageren na HCT. Deze studie zal de hypothese testen dat onderhoudstherapie met vedolizumab de resultaten één jaar na de transplantatie zal verbeteren door het aantal patiënten bij wie de ziekte terugkeert te verminderen en het aantal patiënten te vergroten bij wie de transplantatie remissie veroorzaakt.