Аутологичная трансплантация стволовых клеток при болезни Крона

Болезнь Крона Воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), представляют собой неизлечимые хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Пациенты с ВЗК имеют хроническое рецидивирующее и ремиттирующее течение заболевания, при этом у них мало возможностей предсказать, когда возникнут эти обострения. Первичные симптомы ВЗК связаны с воспалением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и включают диарею, гематохезию и боль в животе. Пациенты также часто страдают от системных воспалительных симптомов, таких как утомляемость, артрит, увеит и узловатая эритема.

Современные методы лечения целиакии направлены на контроль симптомов путем подавления иммунной системы или хирургической резекции поврежденного кишечника. Наиболее эффективная медикаментозная терапия, комбинация моноклонального антитела против фактора некроза опухоли альфа (анти-TNFα) и иммуномодулятора (6-MP или азатиоприн), приводит к 56% клинической ремиссии через 6 месяцев, оставляя большую часть пациентов с активным заболеванием. К сожалению, даже среди первоначальных респондентов на эту терапию у значительной части респондентов в конечном итоге возникает рецидив, что требует, чтобы большинство пациентов с болезнью Крона в конечном итоге нуждались в новых терапевтических методах.

Наиболее многообещающим методом лечения пациентов с болезнью Крона, рефрактерных к терапии анти-ФНОα, являются ингибиторы доставки Т-клеток в желудочно-кишечный тракт. Первый из них, натализумаб, был одобрен FDA в 2008 г. и показан для лечения целиакии и рассеянного склероза. Натализумаб связывается с интегринами α4 (α4β1 и α4β7), нарушая взаимодействие с его лигандами VCAM-1 и MAdCAM-1 и препятствуя адгезии и транспортировке лейкоцитов в ЦНС и желудочно-кишечный тракт соответственно. Исследование ENACT продемонстрировало улучшение клинического ответа на 6% у пациентов, получавших натализумаб, по сравнению с плацебо (56% против 49%, p = 0,05) у 905 пациентов с болезнью Крона от средней до тяжелой степени, определяемой по шкале CDAI от 220 до 450. В то время как общая терапевтическая эффективность была умеренной, при анализе подгрупп пациентов, рефрактерных к терапии анти-ФНОα, 55% пациентов в группе лечения ответили на лечение по сравнению с 35% в группе плацебо (P <0,05). Одним из отрицательных свойств натализумаба является то, что общая блокада интегринов α4 ингибирует перенос Т-клеток в ЦНС, а не только в кишечник, и, как было показано, увеличивает риск прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), фатальной инфекции, вызываемой вирусом JC. JCV).

Более новое моноклональное антитело, ведолизумаб, связывается только с α4β7, что приводит к селективному ингибированию переноса лейкоцитов в кишечник и теоретически устраняет риск ПМЛ. Ведолизумаб был одобрен FDA в 2014 году на основании рандомизированного контролируемого исследования 368 пациентов с рефрактерной БК, получавших ведолизумаб, которое продемонстрировало значительную индукцию клинической ремиссии в этой когорте (14,5% против 6,8%, p = 0,02). Как и в случае с натализумабом, анализ подгрупп показал, что 10,5% пациентов, невосприимчивых к терапии анти-ФНОα, будут реагировать на ведолизумаб. Среди ответивших на ведолизумаб, которые были рандомизированы для поддерживающей терапии ведолизумабом, у ответивших на лечение чаще наблюдалась клиническая ремиссия на 52-й неделе по сравнению с пациентами, не получавшими поддерживающую терапию (39% против 22%, p = 0,001).

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HCT) — это процедура, используемая для лечения и/или излечения ряда злокачественных заболеваний, включая лимфому и миелому. Вкратце, после сбора и криоконсервации гемопоэтических стволовых клеток назначаются очень высокие дозы химиотерапии для преодоления резистентности опухоли с последующей реинфузией собранных гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантированные HSC восстанавливают костный мозг, восстанавливают нормальное производство клеток крови и восстанавливают иммунную систему. Совсем недавно было показано, что аутологичная HCT является эффективным средством лечения ряда аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, склеродермия и болезнь Крона. Для аутоиммунных нарушений предполагаемый механизм действия заключается в том, что интенсивная иммуноабляция с последующей реинфузией гемопоэтических клеток приводит к иммунологической «перезагрузке» без рецидива аутоиммунного заболевания. Наиболее распространенным режимом химиотерапии, используемым при аутоиммунных заболеваниях, является комбинация циклофосфамида с антитимоцитарным глобулином. Безопасность этого режима хорошо известна и рекомендована Европейской группой по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) для ранее упомянутых состояний.

Трансплантация стволовых клеток при БК была признана потенциальным терапевтическим методом с 1980-х годов. Северо-Западный университет провел лечение 24 пациентов с болезнью Крона, у которых стволовые клетки были мобилизованы с помощью циклофосфамида 2 мг/м2 и Г-КСФ 10 мкг/кг/день с последующей иммуноаблативной трансплантацией с использованием циклофосфамида 200 мг/кг (50 мг/кг ежедневно в течение 4 дней) и ATG (30 мг/кг) в соответствии с ранее упомянутым консенсусным заявлением EBMT. В этом исследовании не было связанной с лечением смертности, а клиническая безрецидивная выживаемость (определяемая как отсутствие возобновления терапии БК) составила 73% (17/23) через 1 год, но снизилась до 19% через 5 лет, что свидетельствует о проблеме устойчивого контроля заболевания с помощью только аутологичная трансплантация. Интересно, что 8/15 (53%) пациентов, которые возобновили терапию по поводу рецидивирующих симптомов болезни Крона, смогли достичь клинической ремиссии, что подчеркивает возможность восстановления эффективности ранее использовавшихся препаратов после аутологичной ТГСК. В исследовании аутологичной трансплантации стволовых клеток при болезни Крона (ASTIC) пациенты были рандомизированы либо для аутологичной трансплантации, либо для химиотерапии с мобилизацией стволовых клеток без трансплантации. Этот дизайн исследования позволил оценить пользу аутологичной HCT независимо от потенциальной пользы иммуносупрессии от высоких доз циклофосфамида, используемого для мобилизации стволовых клеток. Первичной конечной точкой исследования был индекс активности болезни Крона (CDAI), наиболее распространенный метод оценки клинической активности болезни Крона, где уровень

Несоответствие в частоте ответов между исследованием ASTIC (44%) и исследованием Northwestern (73%), вероятно, связано с несколькими факторами. Во-первых, Северо-Западная популяция включала пациентов с менее тяжелой болезнью Крона, чем в исследовании ASTIC. Пациенты из Северо-Западного региона имели право на участие в исследовании при условии, что терапия анти-ФНО не дала результата, в то время как в исследовании ASTIC использовались более строгие критерии включения. Кроме того, в исследовании ASTIC требовалось эндоскопическое подтверждение активной болезни Крона, и поэтому исключались пациенты, у которых показатели активности болезни отражали причины, отличные от активной воспалительной болезни Крона, в отличие от исследования Northwestern. Оценка CDAI может быть завышена из-за симптомов, связанных с функциональным заболеванием кишечника, а не из-за активного воспалительного заболевания, которое является целью иммуносупрессивной терапии. Активное воспалительное заболевание слизистой оболочки является самым важным предиктором безрецидивной выживаемости и повышает надежность CDAI как индекса активности заболевания. Наконец, у неизвестного числа пациентов первичная конечная точка для северо-западных пациентов оценивалась на основе телефонных отчетов от пациентов, которые не имели симптомов и не принимали иммунодепрессанты, а не на основе более строгой шкалы CDAI.

Основываясь на успехах, описанных в трансплантации пациентов с болезнью Крона, и руководствах по использованию трансплантатов, разработанных EBMT, другие центры начали открывать свои собственные программы трансплантации под эгидой клинических испытаний.

Высокие дозы циклофосфамида (высокий циклофосфамид) в дозе 50 мг/кг/день в течение 4 дней стали стандартным режимом дозирования при трансплантологии, стандартным режимом дозирования для других исследований трансплантации при болезни Крона, а также химиотерапевтическим агентом, предложенным для этого. Режим кондиционирования при болезни Крона в клинических испытаниях. В этом исследовании высокий CY будет сочетаться с дополнительным иммунодепрессантом, кроличьим антитимоцитарным глобулином (тимоглобулин, ATG), который стал частью подхода к аутологичной трансплантации при аутоиммунных заболеваниях, включая болезнь Крона. Тимоглобулин представляет собой кроличьи тимоцитарные глобулины, полученные из сыворотки кроликов, иммунизированных лимфоцитами тимуса человека. АТГ является селективным в отношении лимфоцитов иммунодепрессантом, который действует, вызывая in vivo истощение Т-клеток в крови и лимфоидных тканях. Наблюдаются устойчивые сдвиги в субпопуляциях Т- и В-клеток от памяти к доминированию наивных клеток, что способствует репроцессингу тимуса и переобучению восстанавливающейся иммунной системы. Это, по сути, перезагружает иммунную систему пациентов с аутоиммунными заболеваниями, к числу которых можно отнести болезнь Крона. Тимоглобулин, торговая марка ATG, используемая в этом исследовании, имеет период полувыведения 2-3 дня. Это позволяет еще больше отсрочить возвращение активирующих Т-клеток, которые вносят вклад в патофизиологию болезни Крона.

Обоснование включения ведолизумаба в поддерживающую терапию после аутологичной трансплантации. Хотя результаты исследования ASTIC свидетельствуют о том, что аутологичная ТКМ при БК является эффективной терапией, еще есть возможности для улучшения, поскольку устойчивая ремиссия достигается только у 44% пациентов. Причины неудачи индукции ремиссии и отсутствия стойкого ответа у части пациентов неизвестны, но предположительно важную роль играет повторение аутоиммунного ответа после трансплантации. Ведолизумаб привлекателен для тестирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток, поскольку он нацелен на воспалительные Т-клетки, предназначенные для кишечника (экспрессирующие α4β7). Ожидается, что эти Т-клетки будут присутствовать в трансплантате, и их блокада может улучшить индукцию ремиссии, достигаемой трансплантатом, и оставить большинство защитных Т-клеток в трансплантате доступными для восстанавливающейся иммунной системы реципиента. Добавление ведолизумаба не только может улучшить индукцию ремиссии после самой трансплантации, но и в качестве дополнительной посттрансплантационной терапии может также способствовать поддержанию ремиссии у этой когорты пациентов. Необходимость обеспечения пациентов поддерживающей терапией после индукционной терапии хорошо известна как для медикаментозной терапии, так и после операции, и ведолизумаб был признан эффективным поддерживающим средством. Восстановление ответа на ранее неэффективные препараты, наблюдаемое в других исследованиях, позволяет предположить, что пациенты, которые ранее не реагировали на ведолизумаб, теперь могут дать ответ после ТГСК. В этом исследовании будет проверена гипотеза о том, что поддерживающая терапия ведолизумабом улучшит результаты через 1 год после трансплантации за счет уменьшения доли пациентов, у которых возникает рецидив заболевания, и увеличения доли пациентов, у которых трансплантация вызывает ремиссию.