Autologe Stammzelltransplantation bei Morbus Crohn

Morbus Crohn Entzündliche Darmerkrankungen, die Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) umfassen, sind unheilbare chronische entzündliche Erkrankungen des Darmtrakts. Patienten mit CED erleben einen chronisch rezidivierenden und remittierenden Verlauf ihrer Erkrankung, wobei kaum vorhersehbar ist, wann diese Schübe auftreten werden. Die Hauptsymptome von CED hängen mit einer Entzündung des Gastrointestinaltrakts (GI) zusammen und umfassen Durchfall, Hämatochezie und Bauchschmerzen. Die Patienten leiden auch häufig unter systemischen Entzündungssymptomen wie Müdigkeit, Arthritis, Uveitis und Erythema nodosum.

Gegenwärtige Therapien für MC zielen auf die Symptomkontrolle durch Unterdrückung des Immunsystems oder chirurgische Resektion des geschädigten Darms ab. Die wirksamste medikamentöse Therapie, die Kombination eines monoklonalen Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (Anti-TNFα)-Antikörpers und eines Immunmodulators (6-MP oder Azathioprin), führt zu einer klinischen Remissionsrate von 56 % nach 6 Monaten, wobei ein großer Teil übrig bleibt von Patienten mit aktiver Krankheit. Unglücklicherweise erleidet selbst unter den Erstansprechenden auf diese Therapie ein großer Teil der Responder schließlich einen Rückfall, was erfordert, dass die Mehrheit der Patienten mit Morbus Crohn letztendlich neue therapeutische Modalitäten benötigt.

Die vielversprechendste Behandlung für CD-Patienten, die gegenüber einer Anti-TNFα-Therapie refraktär sind, sind Inhibitoren des T-Zelltransports zum GI-Trakt. Das erste davon, Natalizumab, wurde 2008 von der FDA zugelassen und ist für CD und Multiple Sklerose indiziert. Natalizumab bindet an die α4-Integrine (α4β1 und α4β7), unterbricht die Wechselwirkung mit seinen Liganden VCAM-1 und MAdCAM-1 und behindert die Leukozytenadhäsion und den Transport zum ZNS bzw. GI-Trakt. Die ENACT-Studie zeigte bei 905 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn, definiert als CDAI-Score zwischen 220 und 450, eine Verbesserung des klinischen Ansprechens um 6 % bei Patienten, die Natalizumab im Vergleich zu Placebo erhielten (56 % vs. 49 %, p = 0,05). Während die therapeutische Gesamtwirksamkeit mäßig war, sprachen in einer Untergruppenanalyse von Patienten, die auf eine Anti-TNFα-Therapie nicht ansprachen, 55 % der Patienten im Behandlungsarm an, verglichen mit 35 % im Placeboarm (p < 0,05). Ein negatives Merkmal von Natalizumab ist, dass die allgemeine Blockade von α4-Integrinen den Transport von T-Zellen zum ZNS zusätzlich zum Darm hemmt und nachweislich das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) erhöht, einer tödlichen Infektion, die durch das JC-Virus verursacht wird ( JCV).

Ein neuerer monoklonaler Antikörper, Vedolizumab, bindet nur an α4β7, was zu einer selektiven Hemmung des Leukozytentransports zum Darm führt und theoretisch das Risiko einer PML eliminiert. Vedolizumab wurde 2014 von der FDA zugelassen, basierend auf einer randomisierten kontrollierten Studie mit 368 Patienten mit refraktärer CD, die mit Vedolizumab behandelt wurden und die eine signifikante Induktion der klinischen Remission in dieser Kohorte zeigte (14,5 % vs. 6,8 %, p = 0,02). Ähnlich wie bei Natalizumab zeigte eine Subgruppenanalyse, dass 10,5 % der Patienten, die auf Anti-TNFα-Therapien nicht ansprechen, auf Vedolizumab ansprechen. Unter den Vedolizumab-Respondern, die randomisiert der Vedolizumab-Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, war die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Responder in Woche 52 in klinischer Remission befanden, höher als bei Patienten, die keine Erhaltungstherapie erhielten (39 % vs. 22 %, p = 0,001).

Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HCT) ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Heilung einer Reihe von bösartigen Erkrankungen, einschließlich Lymphom und Myelom. Kurz gesagt werden nach der Sammlung und Kryokonservierung von hämatopoetischen Stammzellen sehr hohe Dosen einer Chemotherapie verabreicht, um die Tumorresistenz zu überwinden, gefolgt von einer Reinfusion der gesammelten hämatopoetischen Stammzellen. Die transplantierten HSC stellen das Knochenmark wieder her und stellen die normale Blutzellenproduktion wieder her und stellen das Immunsystem wieder her. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass autologe HCT eine wirksame Behandlung bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose, Sklerodermie und CD ist. Bei Autoimmunerkrankungen besteht der mutmaßliche Wirkungsmechanismus darin, dass eine intensive Immunablation gefolgt von einer Reinfusion hämatopoetischer Zellen zu einem immunologischen "Reset" ohne Wiederauftreten der Autoimmunerkrankung führt. Die häufigste Chemotherapie bei Autoimmunerkrankungen ist eine Kombination von Cyclophosphamid mit Anti-Thymozyten-Globulin. Die Sicherheit dieses Regimes ist gut belegt und wurde für die zuvor erwähnten Erkrankungen von der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) empfohlen.

Die Stammzelltransplantation für CD ist seit den 1980er Jahren als potenzielle therapeutische Modalität anerkannt. Die Northwestern University behandelte 24 Patienten mit CD, bei denen Stammzellen mit Cyclophosphamid 2 mg/m2 und G-CSF 10 mcg/kg/Tag mobilisiert wurden, gefolgt von einer immunablativen Transplantation mit Cyclophosphamid 200 mg/kg (50 mg/kg täglich für 4 Tage) und ATG (30 mg/kg) gemäß der zuvor genannten Konsenserklärung von EBMT. In dieser Studie gab es keine behandlungsbedingte Mortalität und das klinische rezidivfreie Überleben (definiert als Nicht-Wiederaufnahme der CD-Therapie) betrug 73 % (17/23) nach 1 Jahr, ging aber auf 19 % nach 5 Jahren zurück, was das Problem einer dauerhaften Krankheitskontrolle verdeutlicht nur autologe Transplantation. Interessanterweise konnten 8 von 15 (53 %) Patienten, die die Therapie wegen rezidivierender Crohn-Symptome wieder aufgenommen hatten, eine klinische Remission erreichen, was die Möglichkeit unterstreicht, dass die Wirksamkeit zuvor verwendeter Medikamente nach einer autologen HSCT wiederhergestellt werden kann. Die Autologous Stem-Cell Transplantation in Crohn's Disease (ASTIC)-Studie randomisierte Patienten entweder für eine autologe Transplantation oder eine Stammzellmobilisierungs-Chemotherapie ohne Transplantation. Dieses Studiendesign ermöglichte es, den Nutzen der autologen HCT unabhängig vom potenziellen Nutzen der Immunsuppression durch hochdosiertes Cyclophosphamid zur Mobilisierung von Stammzellen zu bewerten. Der primäre Endpunkt der Studie wurde anhand des Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) bewertet, der am weitesten verbreiteten Methode zur Bewertung der klinischen Aktivität von Morbus Crohn, bei der ein Wert angegeben wurde

Die Diskrepanz bei den Ansprechraten zwischen der ASTIC-Studie (44 %) und der Northwestern-Studie (73 %) ist wahrscheinlich auf mehrere Faktoren zurückzuführen. Erstens umfasste die nordwestliche Population Patienten mit weniger schwerem Morbus Crohn als die ASTIC-Studie. Die Northwestern-Patienten waren geeignet, vorausgesetzt, dass die Anti-TNF-Therapie bei dem Patienten fehlschlug, während in der ASTIC-Studie strengere Zulassungskriterien verwendet wurden. Darüber hinaus erforderte die ASTIC-Studie einen endoskopischen Nachweis eines aktiven Morbus Crohn und schloss daher Patienten aus, deren Krankheitsaktivitätswerte andere Ursachen als den aktiven entzündlichen Morbus Crohn widerspiegelten, während dies bei der Northwestern-Studie nicht der Fall war. Der CDAI-Score kann durch Symptome im Zusammenhang mit einer funktionellen Darmerkrankung und nicht durch die aktive entzündliche Erkrankung, die das Ziel immunsuppressiver Therapien ist, aufgebläht werden. Eine aktive entzündliche Schleimhauterkrankung ist der beste Prädiktor für ein krankheitsfreies Überleben und verbessert die Zuverlässigkeit des CDAI als Krankheitsaktivitätsindex. Schließlich wurde bei einer unbekannten Anzahl von Patienten der primäre Endpunkt für die nordwestlichen Patienten auf der Grundlage von telefonischen Berichten von Patienten bewertet, die asymptomatisch waren und keine Immunsuppressiva einnahmen, und nicht anhand des strengeren CDAI-Scores.

Basierend auf den beschriebenen Erfolgen bei der Transplantation von Patienten mit Morbus Crohn und den von der EBMT entwickelten Richtlinien zur Transplantatverwendung haben andere Zentren damit begonnen, ihre eigenen Transplantationsprogramme unter der Schirmherrschaft klinischer Studien zu eröffnen.

Hohe Dosen von Cyclophosphamid (High-CY) in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag X 4 Tage sind zu einem Standarddosierungsschema bei Transplantationen, einer Standarddosierung für andere Transplantationsstudien bei Morbus Crohn und dem dafür vorgeschlagenen Chemotherapeutikum geworden Konditionierungsprogramm für Morbus Crohn in der klinischen Studie. In dieser Studie wird High-CY mit einem zusätzlichen Immunsuppressivum, Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (Thymoglobulin, ATG), kombiniert, das Teil des autologen Transplantationsansatzes für Autoimmunerkrankungen, einschließlich Morbus Crohn, geworden ist. Thymoglobulin ist ein Kaninchen-Thymozyten-Globulin, das aus dem Serum von mit humanen Thymus-Lymphozyten immunisierten Kaninchen gewonnen wird. ATG ist ein Lymphozyten-selektives Immunsuppressivum, das wirkt, indem es in vivo eine T-Zell-Depletion im Blut und im lymphatischen Gewebe verursacht. Es gibt anhaltende Verschiebungen in den T- und B-Zell-Subpopulationen von der Gedächtnis- zur naiven Zelldominanz, was die Thymus-Wiederaufbereitung und die Umerziehung des rekonstituierenden Immunsystems unterstützt. Dies setzt im Wesentlichen das Immunsystem von Patienten mit Autoimmunkrankheiten zurück, von denen Morbus Crohn in Betracht gezogen werden kann. Thymoglobulin, die Marke von ATG, die in dieser Studie verwendet wird, hat eine Halbwertszeit von 2-3 Tagen. Dies ermöglicht eine weitere Verzögerung bei der Rückkehr von aktivierenden T-Zellen, die zur Pathophysiologie von Morbus Crohn beitragen.

Begründung für den Einbau von Vedolizumab in die Erhaltungstherapie nach autologer Transplantation: Obwohl die Ergebnisse der ASTIC-Studie darauf hindeuten, dass die autologe KMT für CD eine wirksame Therapie ist, gibt es noch Raum für Verbesserungen, da eine anhaltende Remission nur bei 44 % der Patienten erreicht wird. Die Gründe für das Scheitern der Remissionsinduktion und das Fehlen einer anhaltenden Reaktion bei einem Teil der Patienten sind unbekannt, aber vermutlich spielt die Rekapitulation der Autoimmunreaktion nach der Transplantation eine wichtige Rolle. Vedolizumab ist für einen Test nach autologer Stammzelltransplantation attraktiv, da es auf entzündliche T-Zellen abzielt, die für den Darm bestimmt sind (exprimieren α4β7). Es ist zu erwarten, dass diese T-Zellen im Transplantat vorhanden sind, und ihre Blockade kann die durch das Transplantat erreichte Remissionsinduktion verbessern und die Mehrheit der schützenden T-Zellen im Transplantat für das sich erholende Immunsystem des Empfängers verfügbar lassen. Die Zugabe von Vedolizumab hat nicht nur das Potenzial, die Remissionsinduktion durch das Transplantat selbst zu verbessern, sondern kann als Zusatztherapie nach der Transplantation auch dazu beitragen, die Remission in dieser Patientenkohorte aufrechtzuerhalten. Die Notwendigkeit, Patienten eine Erhaltungstherapie nach der Induktionstherapie zu bieten, ist sowohl für medizinische Therapeutika als auch postoperativ gut etabliert, und Vedolizumab hat sich als wirksames Erhaltungsmittel etabliert. Die Wiederherstellung des Ansprechens auf zuvor erfolglose Medikamente, die in anderen Studien beobachtet wurde, deutet darauf hin, dass Patienten, die zuvor nicht auf Vedolizumab ansprachen, jetzt möglicherweise nach HCT ansprechen. Diese Studie wird die Hypothese testen, dass die Vedolizumab-Erhaltungstherapie die Ergebnisse 1 Jahr nach der Transplantation verbessern wird, indem der Anteil der Patienten, deren Krankheit wieder auftritt, verringert und der Anteil der Patienten erhöht wird, bei denen die Transplantation eine Remission bewirkt.