Autolog stamcellstransplantation för Crohns sjukdom

Crohns sjukdom Inflammatorisk tarmsjukdom, som omfattar Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC), representerar obotliga kroniska inflammatoriska störningar i tarmkanalen. Patienter med IBD upplever ett kroniskt återfallande och remitterande sjukdomsförlopp, med liten förmåga att förutsäga när dessa flare kommer att inträffa. De primära symtomen på IBD är relaterade till inflammation i mag-tarmkanalen (GI) och inkluderar diarré, hematochezi och buksmärtor. Patienter lider också ofta av systemiska inflammatoriska symtom som trötthet, artrit, uveit och erythema nodosum.

Nuvarande terapier för CD är inriktade på symtomkontroll genom att undertrycka immunsystemet eller kirurgisk resektion av den skadade tarmen. Den mest effektiva medicinska behandlingen, kombinationen av en monoklonal antikropp mot tumörnekrosfaktor alfa (anti-TNFα) och en immunmodulator (6-MP eller azatioprin), resulterar i en klinisk remissionsfrekvens på 56 % vid 6 månader, vilket lämnar en stor del kvar. av patienter med aktiv sjukdom. Tyvärr, även bland de som initialt svarar på denna terapi, återfaller en stor andel av de som svarar så småningom, vilket kräver att majoriteten av patienterna med Crohns sjukdom i slutändan behöver nya terapeutiska metoder.

Den mest lovande behandlingen för CD-patienter som är motståndskraftiga mot anti-TNFα-terapi är hämmare av T-cellstrafik till mag-tarmkanalen. Den första av dessa, natalizumab, godkändes av FDA 2008 och är indicerad för CD och multipel skleros. Natalizumab binder till α4-integrinerna (α4β1 och α4β7), vilket stör interaktionen med dess ligander VCAM-1 och MAdCAM-1 och hindrar leukocytadhesion och trafik till CNS respektive mag-tarmkanalen. ENACT-studien visade en 6% förbättring av det kliniska svaret hos patienter som fick natalizumab jämfört med placebo (56% vs 49%, p = 0,05) hos 905 patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom definierad som en CDAI-poäng på mellan 220-450. Medan den övergripande terapeutiska effekten var blygsam, svarade i en subgruppsanalys av patienter som var refraktära mot anti-TNFα-terapi 55 % av patienterna i behandlingsarmen jämfört med 35 % i placeboarmen (P < 0,05). En negativ egenskap hos natalizumab är att allmän blockad av α4-integriner hämmar T-cellstrafiken till CNS utöver tarmen och har visat sig öka risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en dödlig infektion orsakad av JC-viruset ( JCV).

En nyare monoklonal antikropp, vedolizumab, binder endast till α4β7 vilket resulterar i selektiv hämning av leukocyttrafiken till tarmen och teoretiskt eliminerar risken för PML. Vedolizumab godkändes av FDA 2014 baserat på en randomiserad kontrollerad studie av 368 patienter med refraktär CD behandlade med vedolizumab som visade en signifikant induktion av klinisk remission i denna kohort (14,5 % mot 6,8 %, p=0,02). I likhet med natalizumab visade en undergruppsanalys att 10,5 % av patienter som är refraktära mot anti-TNFα-terapier kommer att svara på vedolizumab. Bland vedolizumab-svarare som randomiserades till underhållsvedolizumab var det mer sannolikt att de som svarade var i klinisk remission vid vecka 52 jämfört med patienter som inte fick underhållsbehandling (39 % vs 22 %, p=0,001).

Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HCT) är en procedur som används för att behandla och/eller bota ett antal maligna tillstånd inklusive lymfom och myelom. Kortfattat, efter insamling och kryokonservering av hematopoetiska stamceller, ges mycket höga doser av kemoterapi för att övervinna tumörresistens följt av återfusion av de uppsamlade hematopoetiska stamcellerna. Den transplanterade HSC rekonstituerar märgen och återställer normal blodcellsproduktion och rekonstituerar immunsystemet. På senare tid har autolog HCT visat sig vara en effektiv behandling vid ett antal autoimmuna sjukdomar såsom multipel skleros, sklerodermi och CD. För autoimmuna störningar är den presumtiva verkningsmekanismen att intensiv immunoablation följt av återinfusion av hematopoetiska celler resulterar i en immunologisk "återställning" utan att den autoimmuna sjukdomen återkommer. Den vanligaste kemoterapiregimen som används för autoimmuna sjukdomar är en kombination av cyklofosfamid med antitymocytglobulin. Säkerheten för denna kur är väl etablerad och har rekommenderats för de tidigare nämnda tillstånden av European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Stamcellstransplantation för CD har erkänts som en potentiell terapeutisk modalitet sedan 1980-talet. Northwestern University behandlade 24 patienter med CD där stamceller mobiliserades med cyklofosfamid 2 mg/m2 och G-CSF 10 mcg/kg/dag följt av en immunoblativ transplantation med cyklofosfamid 200 mg/kg (50 mg/kg dagligen i 4 dagar) och ATG (30 mg/kg) enligt det tidigare refererade konsensusuttalandet av EBMT. I denna studie fanns ingen behandlingsrelaterad dödlighet och klinisk återfallsfri överlevnad (definierad som att inte återuppta CD-behandling) var 73 % (17/23) efter 1 år men minskade till 19 % efter 5 år, vilket visar problemet med varaktig sjukdomskontroll med enbart autolog transplantation. Intressant nog kunde 8/15 (53%) patienter som återupptog behandlingen för återkommande Crohns symtom uppnå klinisk remission, vilket framhävde möjligheten att effekten av tidigare använda mediciner kan återställas efter autolog HSCT. Autolog stamcellstransplantation vid Crohns sjukdom (ASTIC) studie randomiserade patienter till antingen autolog transplantation eller stamcellsmobiliseringskemoterapi utan transplantation. Denna försöksdesign gjorde det möjligt att bedöma fördelarna med autolog HCT oberoende av den potentiella fördelen med immunsuppressionen från högdos cyklofosfamid som används för att mobilisera stamceller. Studiens primära effektmått bedömdes av Crohns sjukdomsaktivitetsindex (CDAI), den vanligaste metoden för att bedöma klinisk aktivitet för Crohns sjukdom, där en nivå

Skillnaden i svarsfrekvens mellan ASTIC-studien (44 %) och Northwestern-studien (73 %) beror sannolikt på flera faktorer. För det första inkluderade den nordvästra befolkningen patienter med mindre svår Crohns sjukdom än ASTIC-studien. De nordvästra patienterna var berättigade förutsatt att patienten misslyckades med anti-TNF-terapi medan ASTIC-studien använde strängare behörighetskriterier. Dessutom krävde ASTIC-studien endoskopiska bevis på aktiv Crohns sjukdom och uteslöt därför patienter vars sjukdomsaktivitetspoäng återspeglade andra orsaker än aktiv inflammatorisk Crohns sjukdom, medan Northwestern-studien inte gjorde det. CDAI-poängen kan ökas från symptom relaterade till funktionell tarmsjukdom och inte den aktiva inflammatoriska sjukdomen som är målet för immunsuppressiva terapier. Aktiv inflammatorisk slemhinnesjukdom är den största prediktorn för sjukdomsfri överlevnad och förbättrar tillförlitligheten av CDAI som ett sjukdomsaktivitetsindex. Slutligen, hos ett okänt antal patienter bedömdes det primära effektmåttet för de nordvästra patienterna på basis av telefonrapporter från patienter som var asymtomatiska och inte på immunsuppressiva medel, snarare än den mer rigorösa CDAI-poängen.

Baserat på de framgångar som beskrivs med transplantation av patienter med Crohns sjukdom och riktlinjer för transplantationsanvändning utvecklade av EBMT, har andra centra börjat öppna sina egna transplantationsprogram under överinseende av kliniska prövningar.

Höga doser av cyklofosfamid (hög-CY), i en dos av 50 mg/kg/dag X 4 dagar har blivit en standarddosering vid transplantation, en standarddosering för andra transplantationsstudier vid Crohns sjukdom, och det kemoterapeutiska medlet som föreslagits för detta klinisk prövnings regim för behandling av Crohns sjukdom. I denna studie kommer hög-CY att kombineras med ytterligare ett immunsuppressivt medel, kanin-anti-tymocytglobulin (tymoglobulin, ATG), som har blivit en del av den autologa transplantationsmetoden för autoimmuna sjukdomar inklusive Crohns sjukdom. Tymoglobulin är ett kanin-tymocytglobulin som erhålls från serum från kaniner immuniserade med humana tymuslymfocyter. ATG är ett lymfocytselektivt immunsuppressivt medel som verkar genom att orsaka utarmning av T-celler in vivo i blod och lymfoida vävnader. Det finns ihållande förskjutningar i T- och B-cellssubpopulationer från minne till naiv celldominans, vilket stöder tymisk upparbetning och återuppbyggnad av det rekonstituerande immunsystemet. Detta återställer i huvudsak immunsystemet hos patienter med autoimmuna sjukdomar, av vilka Crohns sjukdom kan övervägas. Thymoglobulin, märket av ATG som används i denna studie, har en halveringstid på 2-3 dagar. Detta möjliggör ytterligare fördröjning av återkomsten av aktiverande T-celler som bidrar till patofysiologin för Crohns sjukdom.

Skäl för att införliva Vedolizumab för underhåll efter autolog transplantation: Även om resultaten från ASTIC-studien tyder på att autolog BMT för CD är en effektiv terapi, finns det fortfarande utrymme för förbättring eftersom ihållande remission uppnås hos endast 44 % av patienterna. Orsakerna till misslyckandet med induktion av remission och avsaknaden av ihållande svar hos en del av patienterna är okända, men antagligen spelar rekapitulation av det autoimmuna svaret efter transplantation en viktig roll. Vedolizumab är tilltalande att testa efter autolog stamcellstransplantation eftersom det riktar sig mot inflammatoriska T-celler avsedda för tarmen (uttrycker α4β7). Dessa T-celler skulle förväntas vara närvarande i transplantatet och deras blockad kan förbättra induktionen av remission som uppnås av transplantatet och lämna majoriteten av skyddande T-celler i transplantatet tillgängliga för mottagarens återhämtande immunsystem. Tillägget av vedolizumab har inte bara potential att förbättra induktionen av remission från själva transplantationen utan, som en tilläggsterapi efter transplantation, kan det också bidra till att bibehålla remission i denna patientkohort. Behovet av att ge patienter underhållsbehandling efter induktiv terapi är väl etablerat både för medicinsk terapi och postoperativt och vedolizumab har etablerats som ett effektivt underhållsmedel. Återställandet av svar på tidigare misslyckade mediciner som observerats i andra studier tyder på att patienter som inte svarat på vedolizumab tidigare nu kan svara efter HCT. Denna studie kommer att testa hypotesen att underhållsbehandling med vedolizumab kommer att förbättra resultaten 1 år efter transplantationen genom att minska andelen patienter vars sjukdom återkommer och öka andelen patienter för vilka transplantationen inducerar remission.