自体干细胞移植治疗克罗恩病

克罗恩病炎症性肠病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是无法治愈的肠道慢性炎症性疾病。 IBD 患者经历了慢性复发和缓解期的疾病过程，几乎无法预测这些耀斑何时会发生。 IBD 的主要症状与胃肠道 (GI) 炎症有关，包括腹泻、便血和腹痛。 患者还经常出现全身炎症症状，如疲劳、关节炎、葡萄膜炎和结节性红斑。

目前的 CD 疗法旨在通过抑制免疫系统或手术切除受损肠道来控制症状。 最有效的药物治疗，抗肿瘤坏死因子 α（抗 TNFα）单克隆抗体和免疫调节剂（6-MP 或硫唑嘌呤）的组合，在 6 个月时达到 56% 的临床缓解率，留下很大一部分患有活动性疾病的患者。 不幸的是，即使在最初对这种疗法有反应的人中，也有很大一部分反应者最终会复发，这就要求大多数克罗恩病患者最终需要新的治疗方式。

对于抗 TNFα 治疗无效的 CD 患者，最有希望的治疗方法是抑制 T 细胞转运至胃肠道。 其中第一个是那他珠单抗，于 2008 年获得 FDA 批准，适用于 CD 和多发性硬化症。 那他珠单抗与 α4 整合素（α4β1 和 α4β7）结合，破坏与其配体 VCAM-1 和 MAdCAM-1 的相互作用，并分别阻止白细胞粘附和转运至中枢神经系统和胃肠道。 ENACT 研究表明，在 905 名 CDAI 评分为 220-450 的中度至重度克罗恩病患者中，与安慰剂相比，接受那他珠单抗治疗的患者的临床反应提高了 6%（56% 对 49%，p = 0.05）。 虽然总体治疗效果适中，但在抗 TNFα 治疗难治性患者的亚组分析中，治疗组 55% 的患者有反应，而安慰剂组为 35%（P < 0.05）。 那他珠单抗的一个负面特征是，除了肠道外，α4 整合素的全面阻断还会抑制 T 细胞向中枢神经系统的运输，并且已被证明会增加进行性多灶性白质脑病 (PML) 的风险，这是一种由 JC 病毒引起的致命感染。 JCV）。

一种较新的单克隆抗体维多珠单抗仅与 α4β7 结合，从而选择性抑制白细胞向肠道的运输，理论上消除了 PML 的风险。 维多珠单抗于 2014 年获得 FDA 的批准，其依据是对 368 名接受维多珠单抗治疗的难治性 CD 患者进行的随机对照试验，该试验证明在该队列中显着诱导临床缓解（14.5% 对 6.8%，p=0.02）。 与那他珠单抗类似，一项亚组分析表明，10.5% 的抗 TNFα 疗法难治性患者会对维多珠单抗产生反应。 在随机接受维多珠单抗维持治疗的维多珠单抗反应者中，与未接受维持治疗的患者相比，反应者更有可能在第 52 周达到临床缓解（39% 对 22%，p=0.001）。

自体造血干细胞移植 (HCT) 是一种用于治疗和/或治愈多种恶性疾病（包括淋巴瘤和骨髓瘤）的手术。 简而言之，在收集和冷冻保存造血干细胞后，给予非常高剂量的化学疗法以克服肿瘤耐药性，然后再输注收集的造血干细胞。 移植的 HSC 重建骨髓并恢复正常的血细胞生成并重建免疫系统。 最近，自体 HCT 已被证明是治疗多种自身免疫性疾病的有效方法，例如多发性硬化症、硬皮病和 CD。 对于自身免疫性疾病，假定的作用机制是强化免疫消融后重新输注造血细胞会导致免疫“重置”，而不会复发自身免疫性疾病。 用于自身免疫性疾病的最常见化疗方案是环磷酰胺与抗胸腺细胞球蛋白的组合。 该方案的安全性已得到充分证实，并已被欧洲血液和骨髓移植组织 (EBMT) 推荐用于上述病症。

自 1980 年代以来，CD 的干细胞移植已被认为是一种潜在的治疗方式。 西北大学治疗了 24 名 CD 患者，其中干细胞用环磷酰胺 2 mg/m2 和 G-CSF 10 mcg/kg/天动员，然后使用环磷酰胺 200 mg/kg（每天 50 mg/kg，持续 4 天）进行免疫清除移植，以及根据 EBMT 先前引用的共识声明，ATG（30 mg/kg）。 在这项研究中，没有与治疗相关的死亡率，临床无复发生存率（定义为不重新开始 CD 治疗）在 1 年时为 73% (17/23)，但在 5 年时下降到 19%，表明持久的疾病控制问题单纯自体移植。 有趣的是，8/15 (53%) 因克罗恩病复发症状而重新开始治疗的患者能够达到临床缓解，这突显了自体 HSCT 后可以恢复先前使用的药物疗效的可能性。 克罗恩病自体干细胞移植 (ASTIC) 试验将患者随机分为自体移植组或不进行移植的干细胞动员化疗组。 该试验设计允许独立于用于动员干细胞的高剂量环磷酰胺免疫抑制的潜在益处来评估自体 HCT 的益处。 该试验的主要终点由克罗恩病活动指数 (CDAI) 评估，这是评估克罗恩病临床活动的最普遍方法，其中水平

ASTIC 研究 (44%) 和西北大学研究 (73%) 之间的响应率差异可能是由多种因素造成的。 首先，西北人群包括克罗恩病严重程度低于 ASTIC 试验的患者。 如果患者抗 TNF 治疗失败，则西北大学的患者符合资格，而 ASTIC 试验使用更严格的资格标准。 此外，ASTIC 试验需要活动性克罗恩病的内镜证据，因此排除了疾病活动评分反映活动性炎症性克罗恩病以外原因的患者，而西北试验则没有。 CDAI 评分可以根据与功能性肠病相关的症状而被夸大，而不是作为免疫抑制疗法目标的活动性炎症性疾病。 活动性炎性粘膜疾病是无病生存的最大预测因子，并提高了 CDAI 作为疾病活动指数的可靠性。 最后，在未知数量的患者中，西北大学患者的主要终点是根据无症状且未服用免疫抑制剂的患者的电话报告进行评估的，而不是更严格的 CDAI 评分。

基于移植克罗恩病患者的成功经验和 EBMT 制定的移植利用指南，其他中心已开始在临床试验的支持下开展自己的移植计划。

高剂量环磷酰胺（高-CY），剂量为 50 mg/kg/天 X 4 天，已成为移植中的标准给药方案，克罗恩病其他移植研究的标准给药方案，以及为此提出的化疗药物临床试验的克罗恩病调理方案。 在这项研究中，high-CY 将与额外的免疫抑制剂——兔抗胸腺细胞球蛋白（thymoglobulin，ATG）联合使用，这已成为包括克罗恩病在内的自身免疫性疾病的自体移植方法的一部分。 胸腺球蛋白是从用人胸腺淋巴细胞免疫的兔血清中获得的兔胸腺细胞球蛋白。 ATG 是一种淋巴细胞选择性免疫抑制剂，通过引起体内血液和淋巴组织中的 T 细胞耗竭发挥作用。 T 和 B 细胞亚群从记忆细胞向幼稚细胞优势持续转变，支持胸腺再加工和重建免疫系统的再教育。 从本质上讲，这会重置自身免疫性疾病患者的免疫系统，克罗恩病可能就是其中之一。 本研究中使用的 ATG 品牌胸腺球蛋白的半衰期为 2-3 天。 这允许进一步延迟有助于克罗恩病病理生理学的活化 T 细胞的恢复。

将维多珠单抗纳入自体移植后维持治疗的基本原理：虽然 ASTIC 试验的结果表明 CD 的自体 BMT 是一种有效的治疗方法，但仍有改进的空间，因为只有 44% 的患者实现了持续缓解。 部分患者诱导缓解失败和缺乏持续反应的原因尚不清楚，但推测移植后自身免疫反应的重演起着重要作用。 Vedolizumab 对自体干细胞移植后的测试很有吸引力，因为它靶向前往肠道的炎症 T 细胞（表达 α4β7）。 预计这些 T 细胞将存在于移植物中，它们的阻断可能会改善移植物实现的缓解诱导，并使移植物中的大部分保护性 T 细胞可供接受者正在恢复的免疫系统使用。 添加维多珠单抗不仅有可能改善移植本身的缓解诱导，而且作为移植后的辅助治疗，它还可能有助于维持该患者队列的缓解。 为患者提供诱导治疗后维持治疗的需要对于医学治疗以及手术后都是公认的，并且维多珠单抗已经被确立为有效的维持剂。 在其他研究中观察到对先前失败药物反应的恢复表明，先前对维多珠单抗无反应的患者现在可能在 HCT 后产生反应。 这项研究将检验维多珠单抗维持治疗将通过减少疾病复发的患者比例和增加移植诱导缓解的患者比例来改善移植后 1 年结果的假设。