Greffe autologue de cellules souches pour la maladie de Crohn

La maladie de Crohn Les maladies inflammatoires de l'intestin, englobant la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU), représentent des troubles inflammatoires chroniques incurables du tractus intestinal. Les patients atteints de MII connaissent une évolution chronique récurrente et rémittente de leur maladie, avec peu de capacité à prédire quand ces poussées se produiront. Les principaux symptômes des MII sont liés à l'inflammation du tractus gastro-intestinal (GI) et comprennent la diarrhée, l'hématochézie et les douleurs abdominales. Les patients souffrent également fréquemment de symptômes inflammatoires systémiques tels que la fatigue, l'arthrite, l'uvéite et l'érythème noueux.

Les thérapies actuelles pour la MC visent à contrôler les symptômes en supprimant le système immunitaire ou en résection chirurgicale de l'intestin endommagé. La thérapie médicale la plus efficace, l'association d'un anticorps monoclonal anti-facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα) et d'un immunomodulateur (6-MP ou azathioprine), entraîne un taux de rémission clinique de 56 % à 6 mois, laissant une grande partie des patients atteints d'une maladie active. Malheureusement, même parmi les répondeurs initiaux à cette thérapie, une grande proportion de répondeurs finit par rechuter, ce qui oblige la majorité des patients atteints de la maladie de Crohn à finalement avoir besoin de nouvelles modalités thérapeutiques.

Le traitement le plus prometteur pour les patients CD réfractaires à la thérapie anti-TNFα, sont les inhibiteurs du trafic des lymphocytes T vers le tractus gastro-intestinal. Le premier d'entre eux, le natalizumab, a été approuvé par la FDA en 2008 et est indiqué pour la MC et la sclérose en plaques. Le natalizumab se lie aux intégrines α4 (α4β1 et α4β7), perturbant l'interaction avec ses ligands VCAM-1 et MAdCAM-1 et empêchant l'adhésion et le trafic des leucocytes vers le SNC et le tractus gastro-intestinal respectivement. L'étude ENACT a démontré une amélioration de 6 % de la réponse clinique chez les patients recevant du natalizumab par rapport au placebo (56 % contre 49 %, p = 0,05) chez 905 patients atteints de la maladie de Crohn modérée à sévère définie par un score CDAI compris entre 220 et 450. Alors que l'efficacité thérapeutique globale était modeste, dans une analyse en sous-groupe de patients réfractaires au traitement anti-TNFα, 55 % des patients du bras de traitement ont répondu contre 35 % dans le bras placebo (P < 0,05). Une caractéristique négative du natalizumab est que le blocage général des intégrines α4 inhibe le trafic des lymphocytes T vers le SNC en plus de l'intestin et il a été démontré qu'il augmente le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une infection mortelle causée par le virus JC ( JCV).

Un anticorps monoclonal plus récent, le vedolizumab, se lie uniquement à α4β7, ce qui entraîne une inhibition sélective du trafic des leucocytes vers l'intestin et élimine théoriquement le risque de LEMP. Le vedolizumab a été approuvé par la FDA en 2014 sur la base d'un essai contrôlé randomisé de 368 patients atteints de MC réfractaire traités par vedolizumab qui a démontré une induction significative de la rémission clinique dans cette cohorte (14,5 % contre 6,8 %, p = 0,02) . Comme pour le natalizumab, une analyse en sous-groupe a démontré que 10,5 % des patients réfractaires aux thérapies anti-TNFα répondront au vedolizumab. Parmi les répondeurs au vedolizumab qui ont été randomisés pour recevoir le vedolizumab d'entretien, les répondeurs étaient plus susceptibles d'être en rémission clinique à la semaine 52 que les patients ne recevant pas de traitement d'entretien (39 % contre 22 %, p = 0,001).

La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (HCT) est une procédure utilisée pour traiter et/ou guérir un certain nombre d'affections malignes, notamment le lymphome et le myélome. En bref, après la collecte et la cryoconservation des cellules souches hématopoïétiques, de très fortes doses de chimiothérapie pour surmonter la résistance tumorale sont administrées, suivies d'une réinfusion des cellules souches hématopoïétiques collectées. Les CSH greffées reconstituent la moelle et rétablissent la production normale de cellules sanguines et reconstituent le système immunitaire. Plus récemment, le HCT autologue s'est avéré être un traitement efficace dans un certain nombre de troubles auto-immuns tels que la sclérose en plaques, la sclérodermie et la MC. Pour les troubles auto-immuns, le mécanisme d'action présomptif est qu'une immunoablation intensive suivie d'une réinfusion de cellules hématopoïétiques entraîne une "réinitialisation" immunologique sans récidive de la maladie auto-immune. Le schéma de chimiothérapie le plus couramment utilisé pour les maladies auto-immunes est une combinaison de cyclophosphamide et de globuline anti-thymocyte. La sécurité de ce régime est bien établie et a été recommandée pour les conditions mentionnées précédemment par le Groupe européen pour la transplantation de sang et de moelle osseuse (EBMT).

La greffe de cellules souches pour la MC est reconnue comme une modalité thérapeutique potentielle depuis les années 1980. Northwestern University a traité 24 patients atteints de MC où les cellules souches ont été mobilisées avec du cyclophosphamide 2 mg/m2 et du G-CSF 10 mcg/kg/jour, suivi d'une greffe immunoablative utilisant du cyclophosphamide 200 mg/kg (50 mg/kg par jour pendant 4 jours) et ATG (30 mg/kg) conformément à la déclaration de consensus précédemment référencée par EBMT. Dans cette étude, il n'y a pas eu de mortalité liée au traitement et la survie sans rechute clinique (définie comme ne pas recommencer la thérapie CD) était de 73 % (17/23) à 1 an, mais a diminué à 19 % à 5 ans, démontrant le problème du contrôle durable de la maladie avec greffe autologue seule. Fait intéressant, 8 patients sur 15 (53 %) qui ont redémarré le traitement des symptômes récurrents de la maladie de Crohn ont pu obtenir une rémission clinique, soulignant la possibilité que l'efficacité des médicaments précédemment utilisés puisse être restaurée après une GCSH autologue. L'essai ASTIC (Autologous Stem-Cell Transplantation in Crohn's Disease) a randomisé des patients soit pour une greffe autologue, soit pour une chimiothérapie de mobilisation de cellules souches sans greffe. Cette conception d'essai a permis d'évaluer le bénéfice du HCT autologue indépendamment du bénéfice potentiel de l'immunosuppression du cyclophosphamide à haute dose utilisé pour mobiliser les cellules souches. Le critère d'évaluation principal de l'essai a été évalué par l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI), la méthode la plus courante d'évaluation de l'activité clinique de la maladie de Crohn, où un niveau

L'écart dans les taux de réponse entre l'étude ASTIC (44 %) et l'étude Northwestern (73 %) est probablement dû à plusieurs facteurs. Premièrement, la population du Nord-Ouest comprenait des patients atteints de la maladie de Crohn moins sévère que l'essai ASTIC. Les patients du Northwestern étaient éligibles à condition que le patient ait échoué au traitement anti-TNF alors que l'essai ASTIC utilisait des critères d'éligibilité plus stricts. De plus, l'essai ASTIC nécessitait des preuves endoscopiques de la maladie de Crohn active et excluait donc les patients dont les scores d'activité de la maladie reflétaient des causes autres que la maladie de Crohn inflammatoire active, contrairement à l'essai Northwestern. Le score CDAI peut être gonflé à partir des symptômes liés à la maladie fonctionnelle intestinale et non à la maladie inflammatoire active qui est la cible des thérapies immunosuppressives. La maladie inflammatoire active des muqueuses est le plus grand prédicteur de la survie sans maladie et améliore la fiabilité du CDAI en tant qu'indice d'activité de la maladie. Enfin, chez un nombre inconnu de patients, le critère d'évaluation principal pour les patients du Nord-Ouest a été évalué sur la base de rapports téléphoniques de patients asymptomatiques et non sous immunosuppresseurs, plutôt que sur le score CDAI plus rigoureux.

Sur la base des succès décrits dans la transplantation de patients atteints de la maladie de Crohn et des directives sur l'utilisation des greffes élaborées par l'EBMT, d'autres centres ont commencé à ouvrir leurs propres programmes de greffe sous les auspices d'essais cliniques.

Des doses élevées de cyclophosphamide (CY élevé), à une dose de 50 mg/kg/jour X 4 jours, sont devenues un schéma posologique standard en transplantation, un dosage standard pour d'autres études de transplantation dans la maladie de Crohn, et l'agent chimiothérapeutique proposé pour cela régime de conditionnement de la maladie de Crohn de l'essai clinique. Dans cette étude, le CY élevé sera associé à un immunosuppresseur supplémentaire, la globuline anti-thymocyte de lapin (thymoglobuline, ATG), qui fait désormais partie de l'approche de greffe autologue pour les maladies auto-immunes, y compris la maladie de Crohn. La thymoglobuline est une globuline de thymocytes de lapin obtenue à partir du sérum de lapins immunisés avec des lymphocytes de thymus humains. L'ATG est un immunosuppresseur sélectif des lymphocytes qui agit en provoquant une déplétion in vivo des lymphocytes T dans le sang et les tissus lymphoïdes . Il y a des changements soutenus dans les sous-populations de cellules T et B de la mémoire à la dominance des cellules naïves, soutenant le retraitement thymique et la rééducation du système immunitaire en reconstitution. Ceci, en substance, réinitialise le système immunitaire des patients atteints de maladies auto-immunes, parmi lesquelles la maladie de Crohn peut être envisagée. La thymoglobuline, la marque d'ATG utilisée dans cette étude, a une demi-vie de 2 à 3 jours. Cela permet de retarder davantage le retour des cellules T activatrices qui contribuent à la physiopathologie de la maladie de Crohn.

Justification de l'incorporation du védolizumab à la maintenance post-transplantation autologue : Bien que les résultats de l'essai ASTIC suggèrent que la GMO autologue pour la MC est une thérapie efficace, il y a encore place à l'amélioration car une rémission soutenue est obtenue chez seulement 44 % des patients. Les raisons de l'échec de l'induction de la rémission et de l'absence de réponse soutenue chez une partie des patients sont inconnues, mais on peut supposer que la récapitulation de la réponse auto-immune après la greffe joue un rôle important. Le vedolizumab est intéressant à tester après une autogreffe de cellules souches car il cible les lymphocytes T inflammatoires destinés à l'intestin (exprimant α4β7). On s'attendrait à ce que ces lymphocytes T soient présents dans le greffon et leur blocage peut améliorer l'induction de la rémission obtenue par le greffon et laisser la majorité des lymphocytes T protecteurs dans le greffon disponibles pour le système immunitaire en rétablissement du receveur. L'ajout de vedolizumab a non seulement le potentiel d'améliorer l'induction de la rémission de la greffe elle-même mais, en tant que traitement d'appoint post-greffe, il peut également aider à maintenir la rémission dans cette cohorte de patients. La nécessité de fournir aux patients une thérapie d'entretien après la thérapie inductive est bien établie à la fois pour la thérapeutique médicale et post-opératoire et le vedolizumab a été établi comme un agent d'entretien efficace. La restauration de la réponse aux médicaments qui avaient précédemment échoué observée dans d'autres études suggère que les patients qui n'ont pas répondu au vedolizumab auparavant peuvent maintenant répondre après le HCT. Cette étude testera l'hypothèse selon laquelle le traitement d'entretien par le vedolizumab améliorera les résultats à 1 an après la greffe en diminuant la proportion de patients dont la maladie récidive et en augmentant la proportion de patients pour lesquels la greffe induit une rémission.