Autolog stamcelletransplantasjon for Crohns sykdom

Crohns sykdom Inflammatorisk tarmsykdom, som omfatter Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC), representerer uhelbredelige kroniske inflammatoriske lidelser i tarmkanalen. Pasienter med IBD opplever et kronisk tilbakefallende og remitterende sykdomsforløp, med liten evne til å forutsi når disse utbruddene vil oppstå. De primære symptomene på IBD er relatert til betennelse i mage-tarmkanalen (GI) og inkluderer diaré, hematochezi og magesmerter. Pasienter lider også ofte av systemiske inflammatoriske symptomer som tretthet, leddgikt, uveitt og erythema nodosum.

Nåværende terapier for CD er rettet mot symptomkontroll ved å undertrykke immunsystemet eller kirurgisk reseksjon av den skadede tarmen. Den mest effektive medisinske behandlingen, kombinasjonen av et anti-tumor nekrosefaktor alfa (anti-TNFα) monoklonalt antistoff og en immunmodulator (6-MP eller azatioprin), resulterer i en 56 % klinisk remisjonsrate ved 6 måneder, og etterlater en stor del av pasienter med aktiv sykdom. Dessverre, selv blant de som først responderer på denne behandlingen, får en stor andel av de som responderer til slutt tilbakefall, noe som krever at flertallet av pasientene med Crohns sykdom til slutt trenger nye terapeutiske modaliteter.

Den mest lovende behandlingen for CD-pasienter som er motstandsdyktige mot anti-TNFα-terapi, er hemmere av T-celletrafikk til GI-kanalen. Den første av disse, natalizumab, ble godkjent av FDA i 2008 og er indisert for CD og multippel sklerose. Natalizumab binder seg til α4-integrinene (α4β1 og α4β7), og forstyrrer interaksjonen med liganden VCAM-1 og MAdCAM-1 og hindrer leukocyttadhesjon og transport til henholdsvis CNS og GI-kanalen. ENACT-studien viste en forbedring på 6 % i klinisk respons hos pasienter som fikk natalizumab sammenlignet med placebo (56 % vs 49 %, p = 0,05) hos 905 pasienter med moderat til alvorlig Crohns sykdom definert som en CDAI-skåre på mellom 220-450. Mens den totale terapeutiske effekten var beskjeden, responderte 55 % av pasientene i behandlingsarmen i en undergruppeanalyse av pasienter som var refraktære mot anti-TNFα-behandling sammenlignet med 35 % i placeboarmen (P < 0,05). Et negativt trekk ved natalizumab er at generell blokkering av α4-integriner hemmer T-celletrafikk til CNS i tillegg til tarmen og har vist seg å øke risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en dødelig infeksjon forårsaket av JC-viruset ( JCV).

Et nyere monoklonalt antistoff, vedolizumab, binder seg kun til α4β7 som resulterer i selektiv hemming av leukocytthandel til tarmen og teoretisk eliminerer risikoen for PML. Vedolizumab ble godkjent av FDA i 2014 basert på en randomisert kontrollert studie med 368 pasienter med refraktær CD behandlet med vedolizumab som viste en signifikant induksjon av klinisk remisjon i denne kohorten (14,5 % vs 6,8 %, p=0,02). I likhet med natalizumab, viste en undergruppeanalyse at 10,5 % av pasientene som er refraktære mot anti-TNFα-behandlinger, vil reagere på vedolizumab. Blant vedolizumab-respondere som ble randomisert til vedlikeholdsvedolizumab, var det mer sannsynlig at respondere var i klinisk remisjon ved uke 52 sammenlignet med pasienter som ikke fikk vedlikeholdsbehandling (39 % vs 22 %, p=0,001).

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HCT) er en prosedyre som brukes til å behandle og/eller kurere en rekke maligne tilstander, inkludert lymfom og myelom. Kort fortalt, etter innsamling og kryokonservering av hematopoietiske stamceller, gis svært høye doser kjemoterapi for å overvinne tumorresistens etterfulgt av reinfusjon av de innsamlede hematopoietiske stamcellene. Den transplanterte HSC rekonstituerer margen og gjenoppretter normal blodcelleproduksjon og rekonstituerer immunsystemet. Mer nylig har autolog HCT vist seg å være en effektiv behandling ved en rekke autoimmune lidelser som multippel sklerose, sklerodermi og CD. For autoimmune lidelser er den presumptive virkningsmekanismen at intensiv immunoblasjon etterfulgt av reinfusjon av hematopoietiske celler resulterer i en immunologisk "reset" uten tilbakefall av den autoimmune sykdommen. Det vanligste kjemoterapiregimet som brukes for autoimmune lidelser er en kombinasjon av cyklofosfamid med anti-tymocyttglobulin. Sikkerheten til dette regimet er godt etablert og har blitt anbefalt for de tidligere nevnte tilstandene av European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Stamcelletransplantasjon for CD har blitt anerkjent som en potensiell terapeutisk modalitet siden 1980-tallet. Northwestern University behandlet 24 pasienter med CD der stamceller ble mobilisert med cyklofosfamid 2 mg/m2 og G-CSF 10 mcg/kg/dag etterfulgt av en immunoblativ transplantasjon ved bruk av cyklofosfamid 200 mg/kg (50 mg/kg daglig i 4 dager) og ATG (30 mg/kg) i henhold til den tidligere refererte konsensuserklæringen fra EBMT. I denne studien var det ingen behandlingsrelatert dødelighet og klinisk tilbakefallsfri overlevelse (definert som ikke gjenoppstart av CD-behandling) var 73 % (17/23) etter 1 år, men falt til 19 % etter 5 år, noe som demonstrerte problemet med varig sykdomskontroll med autolog transplantasjon alene. Interessant nok var 8/15 (53 %) pasienter som startet behandlingen på nytt for tilbakevendende Crohns symptomer, i stand til å oppnå klinisk remisjon, noe som fremhever muligheten for at effekten av tidligere brukte medisiner kan gjenopprettes etter autolog HSCT. Autolog stamcelletransplantasjon ved Crohns sykdom (ASTIC) studie randomiserte pasienter enten til autolog transplantasjon eller stamcellemobiliseringskjemoterapi uten transplantasjon. Dette forsøksdesignet gjorde det mulig å vurdere fordelen med autolog HCT uavhengig av den potensielle fordelen av immunsuppresjonen fra høydose cyklofosfamid brukt til å mobilisere stamceller. Det primære endepunktet for studien ble vurdert av Crohns sykdomsaktivitetsindeks (CDAI), den mest utbredte metoden for å vurdere klinisk aktivitet for Crohns sykdom, hvor et nivå

Avviket i responsrater mellom ASTIC-studien (44 %) og Northwestern-studien (73 %) skyldes sannsynligvis flere faktorer. For det første inkluderte den nordvestlige befolkningen pasienter med mindre alvorlig Crohns sykdom enn ASTIC-studien. Northwestern-pasientene var kvalifisert forutsatt at pasienten mislyktes i anti-TNF-behandling mens ASTIC-studien brukte strengere kvalifikasjonskriterier. I tillegg krevde ASTIC-studien endoskopiske bevis på aktiv Crohns sykdom og ekskluderte derfor pasienter hvis sykdomsaktivitetsscore reflekterte andre årsaker enn aktiv inflammatorisk Crohns sykdom, mens Northwestern-studien ikke gjorde det. CDAI-skåren kan økes fra symptomer relatert til funksjonell tarmsykdom og ikke den aktive inflammatoriske sykdommen som er målet for immunsuppressive terapier. Aktiv inflammatorisk slimhinnesykdom er den største prediktoren for sykdomsfri overlevelse og forbedrer påliteligheten til CDAI som en sykdomsaktivitetsindeks. Til slutt, hos et ukjent antall pasienter ble det primære endepunktet for Northwestern-pasientene vurdert på grunnlag av telefonrapporter fra pasienter som var asymptomatiske og ikke på immunsuppressiva, snarere enn den strengere CDAI-skåren.

Basert på suksessene beskrevet i transplantasjon av Crohns sykdomspasienter og retningslinjer for transplantasjonsutnyttelse utviklet av EBMT, har andre sentre begynt å åpne egne transplantasjonsprogrammer i regi av kliniske studier.

Høye doser cyklofosfamid (høy-CY), i en dose på 50 mg/kg/dag X 4 dager har blitt et standard doseringsregime ved transplantasjon, en standarddosering for andre transplantasjonsstudier ved Crohns sykdom, og det kjemoterapeutiske middelet som er foreslått for dette kliniske forsøks behandlingsregime for Crohns sykdom. I denne studien vil høy-CY bli kombinert med et ekstra immunsuppressivt middel, kanin-anti-tymocytt-globulin (tymoglobulin, ATG), som har blitt en del av den autologe transplantasjonsmetoden for autoimmune sykdommer inkludert Crohns sykdom. Thymoglobulin er et kanin-tymocytt-globulin hentet fra serum fra kaniner immunisert med humane thymuslymfocytter. ATG er et lymfocytt-selektivt immunsuppressivt middel som virker ved å forårsake in vivo T-celleutarming i blod og lymfoidvev. Det er vedvarende skift i T- og B-cellesubpopulasjoner fra hukommelse til naiv celledominans, som støtter thymus-reprosessering og re-reduksjon av det rekonstituerende immunsystemet. Dette tilbakestiller i hovedsak immunsystemet til pasienter med autoimmune sykdommer, hvorav Crohns sykdom kan vurderes. Thymoglobulin, merket til ATG som brukes i denne studien, har en halveringstid på 2-3 dager. Dette gir mulighet for ytterligere forsinkelse i returen av aktiverende T-celler som bidrar til patofysiologien til Crohns sykdom.

Begrunnelse for inkorporering av Vedolizumab til vedlikehold etter autolog transplantasjon: Mens resultatene fra ASTIC-studien antyder at autolog BMT for CD er en effektiv terapi, er det fortsatt rom for forbedring ettersom vedvarende remisjon oppnås hos bare 44 % av pasientene. Årsakene til svikt i induksjon av remisjon og mangel på vedvarende respons hos en del av pasientene er ukjent, men antagelig spiller rekapitulering av den autoimmune responsen etter transplantasjon en viktig rolle. Vedolizumab er attraktivt å teste etter autolog stamcelletransplantasjon, da det retter seg mot inflammatoriske T-celler som er bestemt til tarmen (som uttrykker α4β7). Disse T-cellene forventes å være tilstede i transplantatet, og deres blokade kan forbedre induksjonen av remisjon oppnådd av transplantatet og etterlate flertallet av beskyttende T-celler i transplantatet tilgjengelig for mottakerens immunsystem som gjenoppretter. Tilsetning av vedolizumab har ikke bare potensial til å forbedre induksjon av remisjon fra selve transplantasjonen, men som tilleggsbehandling etter transplantasjon kan det også bidra til å opprettholde remisjon i denne pasientkohorten. Behovet for å gi pasienter vedlikeholdsbehandling etter induktiv terapi er veletablert både for medisinsk behandling og postoperativt, og vedolizumab har blitt etablert som et effektivt vedlikeholdsmiddel. Gjenopprettingen av respons på tidligere mislykkede medisiner observert i andre studier tyder på at pasienter som ikke har respondert på vedolizumab tidligere, nå kan reagere etter HCT. Denne studien vil teste hypotesen om at vedlikeholdsbehandling med vedolizumab vil forbedre resultatene 1 år etter transplantasjon ved å redusere andelen pasienter som får sykdommen tilbake og øke andelen pasienter som transplantasjonen induserer remisjon for.