Autolog stamcelletransplantation for Crohns sygdom

Crohns sygdom Inflammatorisk tarmsygdom, der omfatter Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC), repræsenterer uhelbredelige kroniske inflammatoriske lidelser i tarmkanalen. Patienter med IBD oplever et kronisk recidiverende og remitterende forløb af deres sygdom, med ringe evne til at forudsige, hvornår disse opblussen vil forekomme. De primære symptomer på IBD er relateret til betændelse i mave-tarmkanalen (GI) og inkluderer diarré, hæmatochezi og mavesmerter. Patienter lider også ofte af systemiske inflammatoriske symptomer såsom træthed, gigt, uveitis og erythema nodosum.

Nuværende behandlinger for CD er rettet mod symptomkontrol ved at undertrykke immunsystemet eller kirurgisk resektion af den beskadigede tarm. Den mest effektive medicinske behandling, kombinationen af ​​et monoklonalt anti-tumornekrosefaktor alfa (anti-TNFα) antistof og en immunmodulator (6-MP eller azathioprin), resulterer i en klinisk remissionsrate på 56 % efter 6 måneder, hvilket efterlader en stor del. af patienter med aktiv sygdom. Desværre, selv blandt de første respondere på denne terapi, får en stor del af de respondere til sidst tilbagefald, hvilket kræver, at størstedelen af ​​patienter med Crohns sygdom i sidste ende har brug for nye terapeutiske modaliteter.

Den mest lovende behandling for CD-patienter, der er refraktære over for anti-TNFα-terapi, er hæmmere af T-cellehandel til mave-tarmkanalen. Den første af disse, natalizumab, blev godkendt af FDA i 2008 og er indiceret til CD og multipel sklerose. Natalizumab binder sig til α4-integrinerne (α4β1 og α4β7), hvilket forstyrrer interaktionen med dets ligander VCAM-1 og MAdCAM-1 og hæmmer leukocytadhæsion og handel til henholdsvis CNS og GI-kanalen. ENACT-studiet viste en forbedring på 6 % i klinisk respons hos patienter, der fik natalizumab sammenlignet med placebo (56 % vs. 49 %, p = 0,05) hos 905 patienter med moderat til svær Crohns sygdom defineret som en CDAI-score på mellem 220-450. Mens den samlede terapeutiske effekt var beskeden, reagerede 55 % af patienterne i behandlingsarmen i en undergruppeanalyse af patienter, der var refraktære over for anti-TNFα-terapi, sammenlignet med 35 % i placebo-armen (P < 0,05). Et negativt træk ved natalizumab er, at generel blokade af α4-integriner hæmmer T-cellehandel til CNS ud over tarmen og har vist sig at øge risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en dødelig infektion forårsaget af JC-viruset ( JCV).

Et nyere monoklonalt antistof, vedolizumab, binder kun til α4β7, hvilket resulterer i selektiv hæmning af leukocythandel til tarmen og teoretisk eliminerer risikoen for PML. Vedolizumab blev godkendt af FDA i 2014 baseret på et randomiseret kontrolleret forsøg med 368 patienter med refraktær CD behandlet med vedolizumab, som viste en signifikant induktion af klinisk remission i denne kohorte (14,5 % mod 6,8 ​​%, p=0,02). I lighed med natalizumab viste en undergruppeanalyse, at 10,5 % af patienter, der er refraktære over for anti-TNFα-behandlinger, vil reagere på vedolizumab. Blandt vedolizumab-respondere, som blev randomiseret til vedligeholdelsesvedolizumab, var respondere mere tilbøjelige til at være i klinisk remission i uge 52 sammenlignet med patienter, der ikke var i vedligeholdelsesbehandling (39 % vs. 22 %, p=0,001).

Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HCT) er en procedure, der bruges til at behandle og/eller helbrede en række maligne tilstande, herunder lymfom og myelom. Kort fortalt gives der efter indsamling og kryokonservering af hæmatopoietiske stamceller meget høje doser kemoterapi for at overvinde tumorresistens efterfulgt af reinfusion af de opsamlede hæmatopoietiske stamceller. Den transplanterede HSC rekonstituerer marven og genopretter normal blodcelleproduktion og rekonstituerer immunsystemet. For nylig har autolog HCT vist sig at være en effektiv behandling ved en række autoimmune lidelser såsom multipel sklerose, sklerodermi og CD. For autoimmune lidelser er den formodede virkningsmekanisme, at intensiv immunoblation efterfulgt af reinfusion af hæmatopoietiske celler resulterer i en immunologisk "nulstilling" uden gentagelse af den autoimmune sygdom. Det mest almindelige kemoterapiregime, der anvendes til autoimmune lidelser, er en kombination af cyclophosphamid med anti-thymocytglobulin. Sikkerheden af ​​denne kur er veletableret og er blevet anbefalet til de tidligere nævnte tilstande af den europæiske gruppe for blod- og marvstransplantation (EBMT).

Stamcelletransplantation for CD har været anerkendt som en potentiel terapeutisk modalitet siden 1980'erne. Northwestern University behandlede 24 patienter med CD, hvor stamceller blev mobiliseret med cyclophosphamid 2 mg/m2 og G-CSF 10 mcg/kg/dag efterfulgt af en immunoblativ transplantation med cyclophosphamid 200 mg/kg (50 mg/kg dagligt i 4 dage) og ATG (30 mg/kg) i henhold til den tidligere refererede konsensuserklæring fra EBMT. I denne undersøgelse var der ingen behandlingsrelateret dødelighed, og klinisk tilbagefaldsfri overlevelse (defineret som ikke-genstart af CD-behandling) var 73 % (17/23) efter 1 år, men faldt til 19 % efter 5 år, hvilket viser problemet med varig sygdomskontrol med autolog transplantation alene. Interessant nok var 8/15 (53%) patienter, der genstartede behandlingen for tilbagevendende Crohns symptomer, i stand til at opnå klinisk remission, hvilket fremhæver muligheden for, at effektiviteten af ​​tidligere anvendte medicin kan genoprettes efter autolog HSCT. Autolog stamcelletransplantation ved Crohns sygdom (ASTIC) forsøg randomiserede patienter enten til autolog transplantation eller stamcellemobiliseringskemoterapi uden transplantation. Dette forsøgsdesign gjorde det muligt at vurdere fordelen ved autolog HCT uafhængigt af den potentielle fordel ved immunsuppressionen fra højdosis cyclophosphamid, der blev brugt til at mobilisere stamceller. Forsøgets primære endepunkt blev vurderet ved Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI), den mest udbredte metode til at vurdere den kliniske aktivitet af Crohns sygdom, hvor et niveau

Uoverensstemmelsen i responsrater mellem ASTIC-undersøgelsen (44 %) og Northwestern-undersøgelsen (73 %) skyldes sandsynligvis flere faktorer. For det første inkluderede den nordvestlige befolkning patienter med mindre alvorlig Crohns sygdom end ASTIC-studiet. Northwestern-patienterne var kvalificerede, forudsat at patienten mislykkedes i anti-TNF-terapi, mens ASTIC-studiet brugte strengere berettigelseskriterier. Derudover krævede ASTIC-studiet endoskopisk bevis for aktiv Crohns sygdom og udelukkede derfor patienter, hvis sygdomsaktivitetsscore afspejlede andre årsager end aktiv inflammatorisk Crohns sygdom, mens Northwestern-studiet ikke gjorde det. CDAI-scoren kan pustes op fra symptomer relateret til funktionel tarmsygdom og ikke den aktive inflammatoriske sygdom, som er målet for immunsuppressive terapier. Aktiv inflammatorisk slimhindesygdom er den største prædiktor for sygdomsfri overlevelse og forbedrer pålideligheden af ​​CDAI som et sygdomsaktivitetsindeks. Endelig, hos et ukendt antal patienter, blev det primære endepunkt for Northwestern-patienterne vurderet på grundlag af telefonrapporter fra patienter, der var asymptomatiske og ikke på immunsuppressiva, snarere end den mere stringente CDAI-score.

Baseret på de succeser, der er beskrevet med hensyn til transplantation af Crohns sygdomspatienter og retningslinjer for transplantationsudnyttelse udviklet af EBMT, er andre centre begyndt at åbne deres egne transplantationsprogrammer i regi af kliniske forsøg.

Høje doser af cyclophosphamid (høj-CY) i en dosis på 50 mg/kg/dag X 4 dage er blevet et standarddoseringsregime ved transplantation, en standarddosering for andre transplantationsundersøgelser i Crohns sygdom, og det kemoterapeutiske middel, der er foreslået til dette kliniske forsøgs behandlingsregime for Crohns sygdom. I denne undersøgelse vil høj-CY blive kombineret med et yderligere immunsuppressivt middel, kanin-anti-thymocyt-globulin (thymoglobulin, ATG), som er blevet en del af den autologe transplantationstilgang til autoimmune sygdomme, herunder Crohns sygdom. Thymoglobulin er et kanin-thymocyt-globulin opnået fra serum fra kaniner immuniseret med humane thymuslymfocytter. ATG er et lymfocyt-selektivt immunsuppressivt middel, der virker ved at forårsage in vivo T-celleudtømning i blod og lymfoidt væv. Der er vedvarende skift i T- og B-celle-subpopulationer fra hukommelse til naiv celledominans, hvilket understøtter tymisk oparbejdning og reeducering af det rekonstituerende immunsystem. Dette nulstiller i det væsentlige immunsystemet hos patienter med autoimmune sygdomme, hvoraf Crohns sygdom kan overvejes. Thymoglobulin, mærket af ATG, der anvendes i denne undersøgelse, har en halveringstid på 2-3 dage. Dette giver mulighed for yderligere forsinkelse i returneringen af ​​aktiverende T-celler, som bidrager til patofysiologien af ​​Crohns sygdom.

Begrundelse for inkorporering af Vedolizumab til vedligeholdelse efter autolog transplantation: Selvom resultaterne af ASTIC-studiet tyder på, at autolog BMT for CD er en effektiv terapi, er der stadig plads til forbedring, da vedvarende remission opnås hos kun 44 % af patienterne. Årsagerne til svigt af induktion af remission og manglen på vedvarende respons hos en del af patienterne er ukendte, men formentlig spiller rekapitulation af det autoimmune respons efter transplantation en vigtig rolle. Vedolizumab appellerer til at teste efter autolog stamcelletransplantation, da det er rettet mod inflammatoriske T-celler, der er bestemt til tarmen (udtrykker α4β7). Disse T-celler ville forventes at være til stede i transplantatet, og deres blokade kan forbedre induktionen af ​​remission opnået af transplantatet og efterlade størstedelen af ​​beskyttende T-celler i transplantatet tilgængelige for modtagerens restituerende immunsystem. Tilsætning af vedolizumab har ikke kun potentialet til at forbedre induktion af remission fra selve transplantationen, men som en supplerende behandling efter transplantation kan det også hjælpe med at opretholde remission i denne patientkohorte. Behovet for at give patienter vedligeholdelsesterapi efter induktiv terapi er veletableret både for medicinske terapeutiske midler såvel som postoperativt, og vedolizumab er blevet etableret som et effektivt vedligeholdelsesmiddel. Genoprettelse af respons på tidligere mislykket medicin observeret i andre undersøgelser tyder på, at patienter, der ikke tidligere reagerede på vedolizumab, nu kan reagere efter HCT. Denne undersøgelse vil teste hypotesen om, at vedligeholdelsesbehandling med vedolizumab vil forbedre resultaterne 1 år efter transplantationen ved at reducere andelen af ​​patienter, hvis sygdom gentager sig, og øge andelen af ​​patienter, for hvem transplantationen inducerer remission.