Autológ őssejt-transzplantáció Crohn-betegségre

Crohn-betegség A gyulladásos bélbetegség, amely magában foglalja a Crohn-betegséget (CD) és a fekélyes vastagbélgyulladást (UC), a bélrendszer gyógyíthatatlan krónikus gyulladásos betegségeit jelenti. Az IBD-ben szenvedő betegek betegségük krónikusan kiújuló és remissziós lefolyását tapasztalják, és alig tudják megjósolni, mikor következnek be ezek a fellángolások. Az IBD elsődleges tünetei a gasztrointesztinális (GI) traktus gyulladásával kapcsolatosak, és magukban foglalják a hasmenést, a hematocheziát és a hasi fájdalmat. A betegek gyakran szenvednek szisztémás gyulladásos tünetektől is, mint például fáradtság, ízületi gyulladás, uveitis és erythema nodosum.

A CD jelenlegi terápiái az immunrendszer elnyomásával vagy a sérült bél műtéti eltávolításával a tünetek szabályozására irányulnak. A leghatékonyabb orvosi terápia, az anti-tumor nekrózis faktor alfa (anti-TNFα) monoklonális antitest és egy immunmodulátor (6-MP vagy azatioprin) kombinációja 56%-os klinikai remissziót eredményez 6 hónapos korban, nagy adagot hagyva hátra. aktív betegségben szenvedő betegek körében. Sajnos még az erre a terápiára kezdetben reagálók között is a reagálók nagy része végül visszaesik, ami azt igényli, hogy a Crohn-betegségben szenvedő betegek többségének végül új terápiás módokra van szüksége.

Az anti-TNFα-kezelésre refrakter CD-betegek legígéretesebb kezelési módjai a T-sejtek GI-traktusba történő áramlásának gátlói. Ezek közül az elsőt, a natalizumabot 2008-ban hagyta jóvá az FDA, és CD és sclerosis multiplex kezelésére javallt. A natalizumab az α4-integrinekhez (α4β1 és α4β7) kötődik, megzavarva a VCAM-1 és MAdCAM-1 ligandumokkal való interakciót, és gátolja a leukocita adhéziót és a központi idegrendszerbe, illetve a gyomor-bél traktusba való áramlását. Az ENACT vizsgálat 6%-os javulást mutatott a klinikai válaszban a natalizumabot kapó betegeknél a placebóhoz képest (56% vs 49%, p = 0,05) 905 közepesen súlyos vagy súlyos Crohn-betegségben szenvedő betegnél, amelyet 220-450 közötti CDAI-pontszámként határoztak meg. Míg az általános terápiás hatékonyság szerény volt, az anti-TNFα-kezelésre refrakter betegek alcsoport-analízisében a kezelési karon a betegek 55%-a reagált, szemben a placebo-kar 35%-ával (P < 0,05). A natalizumab egyik negatív tulajdonsága, hogy az α4-integrinek általános blokkolása gátolja a T-sejtek áramlását a bélrendszeren kívül a központi idegrendszerbe, és kimutatták, hogy növeli a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázatát, amely a JC vírus által okozott halálos fertőzés. JCV).

Egy újabb monoklonális antitest, a vedolizumab csak az α4β7-hez kötődik, ami szelektíven gátolja a leukociták bélbe való forgalmát, és elméletileg kiküszöböli a PML kockázatát. A vedolizumabot 2014-ben hagyta jóvá az FDA egy randomizált, kontrollált vizsgálat alapján, amelyben 368, vedolizumabbal kezelt, refrakter CD-ben szenvedő beteg vett részt, amely a klinikai remisszió szignifikáns indukcióját mutatta ebben a kohorszban (14,5% vs 6,8%, p=0,02). A natalizumabhoz hasonlóan egy alcsoport-elemzés kimutatta, hogy az anti-TNFα-kezelésre nem reagáló betegek 10,5%-a reagál a vedolizumabra. A fenntartó vedolizumabra randomizált vedolizumabra reagáló betegek körében nagyobb valószínűséggel voltak klinikai remisszióban az 52. héten, mint a fenntartó kezelésben nem részesülő betegeknél (39% vs 22%, p=0,001).

Az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HCT) egy olyan eljárás, amelyet számos rosszindulatú állapot, köztük limfóma és mielóma kezelésére és/vagy gyógyítására használnak. Röviden, a vérképző őssejtek összegyűjtését és mélyhűtését követően nagyon nagy dózisú kemoterápiát adnak a tumorrezisztencia leküzdésére, majd az összegyűjtött vérképző őssejtek újrainfúzióját. Az átültetett HSC helyreállítja a csontvelőt, helyreállítja a normális vérsejttermelést és helyreállítja az immunrendszert. A közelmúltban az autológ HCT hatékony kezelésnek bizonyult számos autoimmun betegségben, mint például a sclerosis multiplex, a scleroderma és a CD. Az autoimmun rendellenességek esetében a feltételezett hatásmechanizmus az, hogy az intenzív immunabláció, majd a hematopoietikus sejtek reinfúziója immunológiai "reset"-et eredményez az autoimmun betegség kiújulása nélkül. Az autoimmun betegségekben alkalmazott leggyakoribb kemoterápiás kezelés a ciklofoszfamid és az anti-timocita globulin kombinációja. Ennek a kezelési rendnek a biztonságossága jól megalapozott, és az Európai Vér- és Velőtranszplantációs Csoport (EBMT) javasolta a korábban említett állapotokra.

Az 1980-as évek óta a CD-vel végzett őssejt-transzplantáció potenciális terápiás módszerként ismert. A Northwestern University 24 CD-s beteget kezelt, akiknél az őssejteket 2 mg/m2 ciklofoszfamiddal és 10 mcg/kg/nap G-CSF-fel mozgósították, majd immunablatív transzplantációt végeztek 200 mg/kg ciklofoszfamiddal (napi 50 mg/ttkg 4 napon keresztül). ATG (30 mg/kg) az EBMT korábban hivatkozott konszenzusnyilatkozata szerint. Ebben a vizsgálatban nem volt kezeléssel összefüggő mortalitás, és a klinikai relapszusmentes túlélés (amely a CD-terápia újraindításának definíciója szerint) 73% (17/23) volt 1 év után, de 19%-ra csökkent 5 év után, ami a tartós betegségkontroll problémáját mutatja. csak autológ transzplantáció. Érdekes módon 8/15 (53%) beteg, aki újrakezdte a terápiát a visszatérő Crohn-tünetek miatt, tudott klinikai remissziót elérni, ami rávilágít arra a lehetőségre, hogy a korábban alkalmazott gyógyszerek hatékonysága helyreállítható autológ HSCT után. Az autológ őssejt-transzplantáció Crohn-betegségben (ASTIC) vizsgálatban a betegeket autológ transzplantációra vagy transzplantáció nélküli őssejt-mobilizációs kemoterápiára randomizálták. Ez a vizsgálati terv lehetővé tette, hogy az autológ HCT előnyeit az őssejtek mobilizálására használt nagy dózisú ciklofoszfamid immunszuppressziójának potenciális előnyeitől függetlenül értékeljék. A vizsgálat elsődleges végpontját a Crohn-betegség aktivitási indexe (CDAI) értékelte, amely a Crohn-betegség klinikai aktivitásának legelterjedtebb értékelési módszere, ahol egy szint

Az ASTIC-vizsgálat (44%) és a Northwestern-vizsgálat (73%) válaszarányának eltérése valószínűleg több tényezőre vezethető vissza. Először is, az északnyugati populációban kevésbé súlyos Crohn-betegségben szenvedő betegek vettek részt, mint az ASTIC vizsgálatban. Az északnyugati betegek alkalmasak voltak, feltéve, hogy a beteg kudarcot vallott az anti-TNF terápiában, míg az ASTIC vizsgálat szigorúbb alkalmassági kritériumokat alkalmazott. Ezenkívül az ASTIC vizsgálatban endoszkópos bizonyítékra volt szükség az aktív Crohn-betegségről, ezért kizárták azokat a betegeket, akiknek a betegség aktivitási pontszáma az aktív gyulladásos Crohn-betegségen kívül más okokat tükrözött, míg az északnyugati vizsgálat nem. A CDAI pontszámot a funkcionális bélbetegséggel kapcsolatos tünetek növelhetik, és nem az aktív gyulladásos betegség, amely az immunszuppresszív terápiák célpontja. Az aktív gyulladásos nyálkahártya-betegség a betegségmentes túlélés legnagyobb előrejelzője, és javítja a CDAI mint betegségaktivitási index megbízhatóságát. Végül, ismeretlen számú betegnél az északnyugati betegek elsődleges végpontját a tünetmentes, immunszuppresszánsokat nem szedő betegek telefonos jelentése alapján értékelték, nem pedig a szigorúbb CDAI-pontszám alapján.

A Crohn-betegségben szenvedő betegek transzplantációjában leírt sikerek és az EBMT által kidolgozott transzplantációs hasznosítási irányelvek alapján más központok is megkezdték saját transzplantációs programjaik megnyitását a klinikai vizsgálatok égisze alatt.

A nagy dózisú ciklofoszfamid (magas CY) napi 50 mg/ttkg/nap X 4 napon keresztül standard adagolási rend lett a transzplantáció során, standard adagolás a Crohn-betegségben végzett egyéb transzplantációs vizsgálatoknál, és az erre javasolt kemoterápiás szer. klinikai vizsgálat Crohn-betegség kondicionáló kezelési rendje. Ebben a tanulmányban a magas CY-t egy további immunszuppresszánssal, a nyúl anti-timocita globulinnal (timoglobulin, ATG) kombinálják, amely az autoimmun betegségek, köztük a Crohn-betegség autológ transzplantációs megközelítésének részévé vált. A timoglobulin egy nyúl-timocita globulin, amelyet humán csecsemőmirigy-limfocitákkal immunizált nyulak szérumából nyernek. Az ATG egy limfocita-szelektív immunszuppresszáns, amely in vivo T-sejt-kiürülést okoz a vérben és a limfoid szövetekben. A T- és B-sejt-alpopulációkban tartós eltolódások figyelhetők meg a memóriáról a naiv sejtdominanciára, ami támogatja a csecsemőmirigy-újrafeldolgozást és az újjáépülő immunrendszer újraképzését. Ez lényegében visszaállítja az autoimmun betegségekben szenvedő betegek immunrendszerét, amelyek közül a Crohn-betegség is szóba jöhet. A timoglobulin, az ebben a vizsgálatban használt ATG márka, felezési ideje 2-3 nap. Ez lehetővé teszi az aktiváló T-sejtek visszatérésének további késleltetését, amelyek hozzájárulnak a Crohn-betegség patofiziológiájához.

Indoklás a vedolizumabnak az autológ transzplantáció utáni karbantartásba való beépítésére: Míg az ASTIC vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy az autológ BMT a CD-ben hatékony terápia, még mindig van mit javítani, mivel tartós remissziót csak a betegek 44%-a ér el. A remisszió kiváltásának sikertelenségének és a tartós válasz hiányának okai a betegek egy részében nem ismertek, de feltehetően fontos szerepet játszik az autoimmun válasz transzplantáció utáni összefoglalása. A vedolizumab vonzó az autológ őssejt-transzplantáció utáni tesztelésre, mivel a bélbe szánt gyulladásos T-sejteket célozza (α4β7-et expresszálnak). Ezek a T-sejtek várhatóan jelen vannak a graftban, és blokádjuk javíthatja a graft által elért remisszió indukálását, és a graftban lévő védő T-sejtek többségét elérhetővé teheti a recipiens felépülő immunrendszere számára. A vedolizumab hozzáadása nemcsak magából a transzplantációból eredő remisszió indukcióját javíthatja, hanem a transzplantáció utáni kiegészítő terápiaként a remisszió fenntartását is segítheti ebben a betegcsoportban. Az induktív terápia utáni fenntartó terápia szükségessége a betegeknek mind az orvosi, mind a posztoperatív kezelésben megalapozott, és a vedolizumab hatékony fenntartó szerként bizonyított. A más vizsgálatokban megfigyelt, korábban sikertelen gyógyszerekre adott válasz helyreállítása arra utal, hogy azok a betegek, akik korábban nem reagáltak a vedolizumabra, most a HCT után reagálhatnak. Ez a tanulmány azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy a vedolizumab fenntartó terápia javítja az eredményeket a transzplantáció után 1 évvel azáltal, hogy csökkenti azon betegek számát, akiknek a betegsége kiújul, és növeli azoknak a betegeknek a számát, akiknél a transzplantáció remissziót indukál.