크론병에 대한 자가 줄기세포 이식

크론병 크론병(CD) 및 궤양성 결장염(UC)을 포함하는 염증성 장 질환은 장의 불치의 만성 염증성 장애를 나타낸다. IBD 환자는 질병의 만성 재발 및 완화 과정을 경험하며 이러한 플레어가 언제 발생할지 예측할 수 있는 능력이 거의 없습니다. IBD의 주요 증상은 위장관(GI)의 염증과 관련이 있으며 설사, 혈변 및 복통을 포함합니다. 환자들은 또한 피로, 관절염, 포도막염, 결절성 홍반과 같은 전신 염증 증상을 자주 앓는다.

CD에 대한 현재 치료법은 면역 체계를 억제하거나 손상된 장을 외과적으로 절제함으로써 증상을 조절하는 것입니다. 가장 효과적인 의료 요법인 항종양 괴사 인자 알파(항-TNFα) 단클론 항체와 면역 조절제(6-MP 또는 아자티오프린)의 조합은 6개월에 56%의 임상적 관해율을 나타내며 많은 부분을 남깁니다. 활동성 질환 환자의 불행하게도, 이 요법에 대한 초기 응답자들 사이에서도 대부분의 응답자들이 결국 재발하여 대부분의 크론병 환자들이 궁극적으로 새로운 치료 양식을 필요로 합니다.

항-TNFα 요법에 반응하지 않는 CD 환자에 대한 가장 유망한 치료법은 위장관으로의 T 세포 밀매 억제제입니다. 이들 중 첫 번째인 natalizumab은 2008년 FDA의 승인을 받았으며 CD 및 다발성 경화증에 적응증이 있습니다. Natalizumab은 α4 인테그린(α4β1 및 α4β7)에 결합하여 리간드인 VCAM-1 및 MAdCAM-1과의 상호 작용을 방해하고 각각 백혈구 부착 및 CNS 및 위장관으로의 이동을 방해합니다. ENACT 연구는 CDAI 점수 220-450으로 정의되는 중등도에서 중증 크론병 환자 905명을 대상으로 위약에 비해 나탈리주맙을 투여받은 환자에서 임상 반응이 6% 개선되었음을 입증했습니다(56% 대 49%, p = 0.05). 전반적인 치료 효능은 중간 정도였지만, 항-TNFα 요법에 반응하지 않는 환자의 하위군 분석에서 치료군 환자의 55%가 반응한 반면 위약군 환자는 35%가 반응했습니다(P < 0.05). natalizumab의 한 가지 부정적인 특징은 α4 인테그린의 일반적인 차단이 장뿐만 아니라 CNS로의 T 세포 이동을 억제하고 JC 바이러스에 의해 유발되는 치명적인 감염인 진행성 다발성 백질뇌병증(PML)의 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다. JCV).

새로운 단클론 항체인 vedolizumab은 α4β7에만 결합하여 장으로의 백혈구 이동을 선택적으로 억제하고 이론적으로 PML의 위험을 제거합니다. 베돌리주맙은 베돌리주맙으로 치료받은 불응성 크론병 환자 368명을 대상으로 한 무작위 대조 시험을 기반으로 2014년에 FDA의 승인을 받았으며, 이 연구는 이 코호트에서 유의한 임상적 관해 유도를 입증했습니다(14.5% 대 6.8%, p=0.02). 나탈리주맙과 유사하게, 하위군 분석에서 항-TNFα 요법에 반응하지 않는 환자의 10.5%가 베돌리주맙에 반응할 것으로 나타났습니다. vedolizumab 유지요법에 무작위 배정된 vedolizumab 반응자 중에서 반응자는 유지 요법을 하지 않는 환자에 비해 52주차에 임상적 관해 상태에 있을 가능성이 더 컸습니다(39% 대 22%, p=0.001).

자가 조혈 줄기 세포 이식(HCT)은 림프종 및 골수종을 비롯한 여러 악성 상태를 치료 및/또는 치료하는 데 사용되는 절차입니다. 간단히 말해서, 조혈 줄기 세포의 수집 및 동결 보존 후, 종양 저항성을 극복하기 위한 매우 고용량의 화학 요법이 제공되고 수집된 조혈 줄기 세포의 재주입이 뒤따릅니다. 이식된 HSC는 골수를 재구성하고 정상적인 혈액 세포 생산을 회복하며 면역 체계를 재구성합니다. 보다 최근에는 자가 HCT가 다발성 경화증, 경피증 및 CD와 같은 다수의 자가면역 질환에서 효과적인 치료법인 것으로 나타났습니다. 자가면역 장애의 경우, 추정 작용 기전은 집중 면역 절제 후 조혈 세포의 재주입으로 자가면역 질환의 재발 없이 면역학적 "재설정"을 초래한다는 것입니다. 자가면역질환에 사용되는 가장 일반적인 화학요법은 시클로포스파미드와 항흉선세포 글로불린의 조합입니다. 이 요법의 안전성은 잘 확립되어 있으며 유럽 혈액 및 골수 이식 그룹(EBMT)에서 이전에 언급한 조건에 권장되었습니다.

CD에 대한 줄기 세포 이식은 1980년대 이후 잠재적인 치료 양식으로 인식되었습니다. Northwestern University는 24명의 크론병 환자를 치료했습니다. 여기에서 줄기 세포는 시클로포스파미드 2 mg/m2 및 G-CSF 10 mcg/kg/일로 동원되었고, 이후 시클로포스파미드 200 mg/kg(4일 동안 매일 50 mg/kg)을 사용하여 면역 절제 이식을 받았습니다. EBMT에서 이전에 참조한 합의 진술에 따른 ATG(30mg/kg). 이 연구에서 치료와 관련된 사망률은 없었고 임상적 무재발 생존(CD 요법을 다시 시작하지 않는 것으로 정의됨)은 1년에 73%(17/23)였지만 5년에 19%로 감소하여 자가 이식 단독. 흥미롭게도, 재발성 크론병 증상에 대한 치료를 재개한 환자 8/15(53%)가 임상적 완화를 달성할 수 있었으며, 이는 자가 조혈 모세포 이식 후 이전에 사용된 약물의 효능이 회복될 수 있는 가능성을 강조합니다. 크론병에서의 자가 줄기세포 이식(ASTIC) 시험은 환자를 자가 이식 또는 이식 없이 줄기 세포 가동화 화학요법에 무작위로 배정했습니다. 이 시험 설계는 줄기 세포를 동원하는 데 사용되는 고용량 시클로포스파미드로부터의 면역 억제의 잠재적 이점과 독립적으로 자가 HCT의 이점을 평가할 수 있도록 했습니다. 시험의 1차 종점은 크론병 임상 활동을 평가하는 가장 널리 사용되는 방법인 CDAI(Crohn's Disease Activity Index)에 의해 평가되었습니다.

ASTIC 연구(44%)와 Northwestern 연구(73%) 간의 응답률 차이는 몇 가지 요인 때문일 수 있습니다. 첫째, Northwestern 인구에는 ASTIC 시험보다 덜 심각한 크론병 환자가 포함되었습니다. Northwestern 환자는 환자가 항-TNF 요법에 실패한 반면 ASTIC 시험은 더 엄격한 자격 기준을 사용하는 경우 자격이 있었습니다. 또한 ASTIC 시험은 활동성 크론병의 내시경적 증거가 필요했기 때문에 질병 활성도 점수가 활동성 염증성 크론병 이외의 원인을 반영한 환자를 제외했지만 Northwestern 시험은 그렇지 않았습니다. CDAI 점수는 면역억제 요법의 대상인 활성 염증성 질환이 아닌 기능성 장 질환과 관련된 증상에서 부풀려질 수 있습니다. 활성 염증성 점막 질환은 무병 생존의 가장 큰 예측 인자이며 질병 활동 지표로서 CDAI의 신뢰성을 향상시킵니다. 마지막으로, 알 수 없는 수의 환자에서 Northwestern 환자에 대한 1차 종점은 보다 엄격한 CDAI 점수가 아니라 무증상 환자의 전화 보고를 기반으로 평가되었으며 면역억제제를 복용하지 않았습니다.

크론병 환자 이식에 대한 성공 사례와 EBMT에서 개발한 이식 활용에 대한 지침을 기반으로 다른 센터에서도 임상 시험의 후원 하에 자체 이식 프로그램을 열기 시작했습니다.

50mg/kg/일 X 4일의 고용량 사이클로포스파미드(high-CY)는 이식에서 표준 투여 요법이 되었으며, 크론병의 다른 이식 연구를 위한 표준 투여 및 이를 위해 제안된 화학요법제입니다. 임상 시험의 크론병 조절 요법. 이 연구에서 높은 CY는 크론병을 비롯한 자가면역 질환에 대한 자가 이식 접근법의 일부가 된 추가 면역억제제인 토끼 항-흉선 세포 글로불린(thymoglobulin, ATG)과 결합될 것입니다. 티모글로불린은 인간 흉선 림프구로 면역화된 토끼의 혈청에서 얻은 토끼-흉선 세포 글로불린입니다. ATG는 혈액 및 림프 조직에서 생체 내 T 세포 고갈을 유발하여 작용하는 림프구 선택적 면역억제제입니다. 기억에서 나이브 세포 우세로의 T 및 B 세포 하위 집단의 지속적인 변화가 있으며, 흉선 재처리 및 재구성 면역 체계의 재교육을 지원합니다. 이것은 본질적으로 크론병이 고려될 수 있는 자가면역 질환 환자의 면역 체계를 재설정합니다. 본 연구에서 사용된 ATG의 브랜드인 티모글로불린은 반감기가 2-3일입니다. 이는 크론병의 병태생리학에 기여하는 활성화 T 세포의 복귀를 더 지연시킬 수 있습니다.

자가 이식 후 유지 관리에 Vedolizumab을 통합하는 이유: ASTIC 시험 결과가 CD에 대한 자가 BMT가 효과적인 치료법임을 시사하지만, 지속적인 관해가 환자의 44%에서만 달성되기 때문에 여전히 개선의 여지가 있습니다. 일부 환자에서 관해 유도 실패 및 지속적인 반응 부족에 대한 이유는 알려져 있지 않지만 아마도 이식 후 자가 면역 반응의 요약이 중요한 역할을 할 것입니다. Vedolizumab은 장으로 향하는 염증성 T 세포(α4β7 발현)를 표적으로 하기 때문에 자가 줄기 세포 이식 후 테스트에 매력적입니다. 이러한 T 세포는 이식편에 존재할 것으로 예상되며 이들의 차단은 이식편에 의해 달성되는 완화 유도를 개선하고 수용자의 회복 중인 면역 체계에 이용 가능한 이식편에 대부분의 보호 T 세포를 남길 수 있습니다. vedolizumab의 추가는 이식 자체로부터 관해 유도를 개선할 가능성이 있을 뿐만 아니라 이식 후 보조 요법으로서 이 환자 코호트에서 관해를 유지하는 데 도움이 될 수도 있습니다. 환자에게 유도 요법 후 유지 요법을 제공할 필요성은 의학적 치료 및 수술 후 모두에 대해 잘 확립되어 있으며 vedolizumab은 효과적인 유지 요법으로 확립되었습니다. 다른 연구에서 관찰된 이전에 실패한 약물에 대한 반응의 회복은 이전에 vedolizumab에 반응하지 않았던 환자가 이제 HCT 이후에 반응할 수 있음을 시사합니다. 이 연구는 vedolizumab 유지 요법이 질병이 재발하는 환자의 비율을 줄이고 이식이 관해를 유도하는 환자의 비율을 증가시켜 이식 후 1년에 결과를 개선할 것이라는 가설을 테스트할 것입니다.