Trasplante autólogo de células madre para la enfermedad de Crohn

Enfermedad de Crohn La enfermedad inflamatoria intestinal, que abarca la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), representan trastornos inflamatorios crónicos incurables del tracto intestinal. Los pacientes con EII experimentan un curso crónico de recaídas y remisiones de su enfermedad, con poca capacidad para predecir cuándo ocurrirán estos brotes. Los síntomas principales de la EII están relacionados con la inflamación del tracto gastrointestinal (GI) e incluyen diarrea, hematoquecia y dolor abdominal. Los pacientes también sufren con frecuencia síntomas inflamatorios sistémicos como fatiga, artritis, uveítis y eritema nodoso.

Las terapias actuales para la EC están dirigidas al control de los síntomas mediante la supresión del sistema inmunitario o la resección quirúrgica del intestino dañado. La terapia médica más eficaz, la combinación de un anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFα) y un inmunomodulador (6-MP o azatioprina), da como resultado una tasa de remisión clínica del 56% a los 6 meses, dejando una gran parte de pacientes con enfermedad activa. Desafortunadamente, incluso entre los respondedores iniciales a esta terapia, una gran proporción de los respondedores finalmente recaen, lo que requiere que la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn finalmente necesiten nuevas modalidades terapéuticas.

El tratamiento más prometedor para los pacientes con EC refractarios a la terapia anti-TNFα son los inhibidores del tráfico de células T hacia el tracto GI. El primero de ellos, natalizumab, fue aprobado por la FDA en 2008 y está indicado para EC y esclerosis múltiple. Natalizumab se une a las integrinas α4 (α4β1 y α4β7), interrumpiendo la interacción con sus ligandos VCAM-1 y MAdCAM-1 e impidiendo la adhesión y el tráfico de leucocitos al SNC y al tracto GI, respectivamente. El estudio ENACT demostró una mejora del 6 % en la respuesta clínica en pacientes que recibieron natalizumab en comparación con placebo (56 % frente a 49 %, p = 0,05) en 905 pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave definida como una puntuación CDAI de entre 220 y 450. Si bien la eficacia terapéutica general fue modesta, en un análisis de subgrupos de pacientes refractarios a la terapia anti-TNFα, el 55 % de los pacientes en el brazo de tratamiento respondieron en comparación con el 35 % en el brazo de placebo (P < 0,05). Una característica negativa de natalizumab es que el bloqueo general de las integrinas α4 inhibe el tráfico de células T al SNC además del intestino y se ha demostrado que aumenta el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección mortal causada por el virus JC ( JCV).

Un anticuerpo monoclonal más nuevo, vedolizumab, se une solo a α4β7, lo que da como resultado una inhibición selectiva del tráfico de leucocitos hacia el intestino y, en teoría, elimina el riesgo de LMP. Vedolizumab fue aprobado por la FDA en 2014 sobre la base de un ensayo controlado aleatorizado de 368 pacientes con EC refractaria tratados con vedolizumab que demostró una inducción significativa de la remisión clínica en esta cohorte (14,5 % frente a 6,8 %, p = 0,02) . Al igual que con natalizumab, un análisis de subgrupos demostró que el 10,5 % de los pacientes refractarios a las terapias anti-TNFα responderán a vedolizumab. Entre los respondedores a vedolizumab que fueron aleatorizados para recibir vedolizumab de mantenimiento, los respondedores tenían más probabilidades de estar en remisión clínica en la semana 52 en comparación con los pacientes que no recibían terapia de mantenimiento (39 % frente a 22 %, p = 0,001).

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HCT, por sus siglas en inglés) es un procedimiento que se usa para tratar y/o curar varias afecciones malignas, incluidos el linfoma y el mieloma. Brevemente, después de la recolección y crioconservación de las células madre hematopoyéticas, se administran dosis muy altas de quimioterapia para vencer la resistencia del tumor, seguidas de la reinfusión de las células madre hematopoyéticas recolectadas. Las HSC trasplantadas reconstituyen la médula y restauran la producción normal de células sanguíneas y reconstituyen el sistema inmunitario. Más recientemente, se ha demostrado que el HCT autólogo es un tratamiento eficaz en varios trastornos autoinmunitarios, como la esclerosis múltiple, la esclerodermia y la EC. Para los trastornos autoinmunes, el presunto mecanismo de acción es que la inmunoablación intensiva seguida de la reinfusión de células hematopoyéticas da como resultado un "reinicio" inmunológico sin recurrencia de la enfermedad autoinmune. El régimen de quimioterapia más común utilizado para los trastornos autoinmunes es una combinación de ciclofosfamida con globulina antitimocito. La seguridad de este régimen está bien establecida y ha sido recomendada para las condiciones mencionadas anteriormente por el Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT).

El trasplante de células madre para la EC ha sido reconocido como una modalidad terapéutica potencial desde la década de 1980. Northwestern University trató a 24 pacientes con EC en los que las células madre se movilizaron con ciclofosfamida 2 mg/m2 y G-CSF 10 mcg/kg/día seguido de un trasplante inmunoablativo usando ciclofosfamida 200 mg/kg (50 mg/kg diarios durante 4 días) y ATG (30 mg/kg) según la declaración de consenso de EBMT a la que se hizo referencia anteriormente. En este estudio no hubo mortalidad relacionada con el tratamiento y la supervivencia clínica libre de recaídas (definida como no reiniciar la terapia de CD) fue del 73 % (17/23) a 1 año, pero disminuyó al 19 % a los 5 años, lo que demuestra el problema del control duradero de la enfermedad con trasplante autólogo solo. Curiosamente, 8/15 (53 %) de los pacientes que reiniciaron la terapia para los síntomas de la enfermedad de Crohn recurrente pudieron lograr la remisión clínica, lo que destaca la posibilidad de que la eficacia de los medicamentos utilizados anteriormente pueda restaurarse después del HSCT autólogo. El ensayo de trasplante autólogo de células madre en la enfermedad de Crohn (ASTIC) asignó al azar a los pacientes a trasplante autólogo o quimioterapia de movilización de células madre sin trasplante. Este diseño de ensayo permitió evaluar el beneficio del HCT autólogo independientemente del beneficio potencial de la inmunosupresión de la ciclofosfamida en dosis altas utilizada para movilizar las células madre. El criterio principal de valoración del ensayo se evaluó mediante el Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI), el método más prevalente para evaluar la actividad clínica de la enfermedad de Crohn, donde un nivel

La discrepancia en las tasas de respuesta entre el estudio ASTIC (44 %) y el estudio Northwestern (73 %) probablemente se deba a varios factores. En primer lugar, la población de Northwestern incluyó pacientes con enfermedad de Crohn menos grave que el ensayo ASTIC. Los pacientes de Northwestern fueron elegibles siempre que el tratamiento anti-TNF del paciente fallara, mientras que el ensayo ASTIC utilizó criterios de elegibilidad más estrictos. Además, el ensayo ASTIC requirió evidencia endoscópica de enfermedad de Crohn activa y, por lo tanto, excluyó a los pacientes cuyas puntuaciones de actividad de la enfermedad reflejaban causas distintas a la enfermedad de Crohn inflamatoria activa, mientras que el ensayo de Northwestern no lo hizo. La puntuación CDAI puede inflarse a partir de los síntomas relacionados con la enfermedad intestinal funcional y no con la enfermedad inflamatoria activa, que es el objetivo de las terapias inmunosupresoras. La enfermedad inflamatoria activa de las mucosas es el mayor predictor de supervivencia libre de enfermedad y mejora la confiabilidad del CDAI como índice de actividad de la enfermedad. Finalmente, en un número desconocido de pacientes, el criterio principal de valoración para los pacientes de Northwestern se evaluó sobre la base del informe telefónico de pacientes asintomáticos y que no tomaban inmunosupresores, en lugar de la puntuación CDAI más rigurosa.

Con base en los éxitos descritos en el trasplante de pacientes con enfermedad de Crohn y las pautas sobre la utilización de trasplantes desarrolladas por la EBMT, otros centros han comenzado a abrir sus propios programas de trasplante bajo los auspicios de ensayos clínicos.

Las dosis altas de ciclofosfamida (alta CY), a una dosis de 50 mg/kg/día X 4 días, se han convertido en un régimen de dosificación estándar en trasplante, una dosis estándar para otros estudios de trasplante en la enfermedad de Crohn y el agente quimioterapéutico propuesto para este régimen de acondicionamiento para la enfermedad de Crohn del ensayo clínico. En este estudio, el CY alto se combinará con un inmunosupresor adicional, la globulina antitimocito de conejo (timoglobulina, ATG), que se ha convertido en parte del enfoque de trasplante autólogo para enfermedades autoinmunes, incluida la enfermedad de Crohn. La timoglobulina es una globulina de timocito de conejo obtenida del suero de conejos inmunizados con linfocitos de timo humano. ATG es un inmunosupresor selectivo de linfocitos que actúa provocando la depleción de células T in vivo en la sangre y los tejidos linfoides. Hay cambios sostenidos en las subpoblaciones de células T y B desde la memoria hasta el dominio de células vírgenes, lo que apoya el reprocesamiento tímico y la reeducación del sistema inmunitario reconstituyente. Esto, en esencia, restablece el sistema inmunológico de los pacientes con enfermedades autoinmunes, de las cuales se puede considerar la enfermedad de Crohn. La timoglobulina, la marca de ATG que se usa en este estudio, tiene una vida media de 2 a 3 días. Esto permite un mayor retraso en el regreso de las células T activadoras que contribuyen a la fisiopatología de la enfermedad de Crohn.

Justificación para la incorporación de vedolizumab al mantenimiento posterior al trasplante autólogo: si bien los resultados del ensayo ASTIC sugieren que el TMO autólogo para la EC es una terapia eficaz, todavía hay margen de mejora, ya que solo se logra una remisión sostenida en el 44 % de los pacientes. Se desconocen las razones del fracaso de la inducción de la remisión y la falta de respuesta sostenida en una parte de los pacientes, pero presumiblemente la recapitulación de la respuesta autoinmune después del trasplante juega un papel importante. Vedolizumab es atractivo para probar después del trasplante autólogo de células madre, ya que se dirige a las células T inflamatorias destinadas al intestino (que expresan α4β7). Se esperaría que estas células T estuvieran presentes en el injerto y su bloqueo puede mejorar la inducción de la remisión lograda por el injerto y dejar la mayoría de las células T protectoras en el injerto disponibles para el sistema inmunitario en recuperación del receptor. La adición de vedolizumab no solo tiene el potencial de mejorar la inducción de la remisión desde el propio trasplante, sino que, como tratamiento complementario posterior al trasplante, también puede ayudar a mantener la remisión en esta cohorte de pacientes. La necesidad de proporcionar a los pacientes una terapia de mantenimiento posterior a la terapia inductiva está bien establecida tanto para la terapia médica como para la posoperatoria y vedolizumab se ha establecido como un agente de mantenimiento eficaz. La restauración de la respuesta a medicamentos previamente fallidos observados en otros estudios sugiere que los pacientes que no respondieron previamente a vedolizumab ahora pueden responder después de un TCH. Este estudio probará la hipótesis de que la terapia de mantenimiento con vedolizumab mejorará los resultados 1 año después del trasplante al disminuir la proporción de pacientes cuya enfermedad recurre y aumentar la proporción de pacientes en quienes el trasplante induce la remisión.