Transplante autólogo de células-tronco para doença de Crohn

Doença de Crohn A doença inflamatória do intestino, englobando a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (UC), representam distúrbios inflamatórios crônicos incuráveis ​​do trato intestinal. Os pacientes com DII apresentam um curso crônico de recaída e remissão de sua doença, com pouca capacidade de prever quando esses surtos ocorrerão. Os principais sintomas da DII estão relacionados à inflamação do trato gastrointestinal (GI) e incluem diarreia, hematoquezia e dor abdominal. Os pacientes também sofrem frequentemente de sintomas inflamatórios sistêmicos, como fadiga, artrite, uveíte e eritema nodoso.

As terapias atuais para DC são direcionadas ao controle dos sintomas, suprimindo o sistema imunológico ou ressecção cirúrgica do intestino danificado. A terapia médica mais eficaz, a combinação de um anticorpo monoclonal anti-fator de necrose tumoral alfa (anti-TNFα) e um imunomodulador (6-MP ou azatioprina), resulta em uma taxa de remissão clínica de 56% em 6 meses, deixando uma grande parte de pacientes com doença ativa. Infelizmente, mesmo entre os respondedores iniciais a esta terapia, uma grande proporção de respondedores acaba tendo uma recaída, exigindo que a maioria dos pacientes com doença de Crohn precise de novas modalidades terapêuticas.

O tratamento mais promissor para pacientes com DC refratários à terapia anti-TNFα são os inibidores do tráfico de células T para o trato GI. O primeiro deles, o natalizumabe, foi aprovado pelo FDA em 2008 e é indicado para DC e esclerose múltipla. O natalizumabe se liga às integrinas α4 (α4β1 e α4β7), interrompendo a interação com seus ligantes VCAM-1 e MAdCAM-1 e impedindo a adesão de leucócitos e o tráfego para o SNC e trato GI, respectivamente. O estudo ENACT demonstrou uma melhora de 6% na resposta clínica em pacientes recebendo natalizumabe em comparação com placebo (56% vs 49%, p = 0,05) em 905 pacientes com doença de Crohn moderada a grave definida como uma pontuação CDAI entre 220-450. Embora a eficácia terapêutica geral tenha sido modesta, em uma análise de subgrupo de pacientes refratários à terapia anti-TNFα, 55% dos pacientes no braço de tratamento responderam em comparação com 35% no braço placebo (P < 0,05). Uma característica negativa do natalizumabe é que o bloqueio geral das integrinas α4 inibe o tráfego de células T para o SNC além do intestino e demonstrou aumentar o risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infecção fatal causada pelo vírus JC ( JCV).

Um anticorpo monoclonal mais recente, vedolizumab, liga-se apenas a α4β7, o que resulta na inibição seletiva do tráfego de leucócitos para o intestino e teoricamente elimina o risco de PML. O vedolizumabe foi aprovado pelo FDA em 2014 com base em um estudo randomizado controlado de 368 pacientes com DC refratária tratados com vedolizumabe que demonstrou uma indução significativa de remissão clínica nesta coorte (14,5% vs 6,8%, p=0,02). Semelhante ao natalizumabe, uma análise de subgrupo demonstrou que 10,5% dos pacientes refratários às terapias anti-TNFα responderão ao vedolizumabe. Entre os respondedores ao vedolizumabe que foram randomizados para vedolizumabe de manutenção, os respondedores tiveram maior probabilidade de estar em remissão clínica na semana 52 em comparação com os pacientes que não estavam em terapia de manutenção (39% vs 22%, p=0,001).

O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HCT) é um procedimento usado para tratar e/ou curar uma série de condições malignas, incluindo linfoma e mieloma. Resumidamente, após a coleta e criopreservação de células-tronco hematopoiéticas, são dadas doses muito altas de quimioterapia para superar a resistência do tumor, seguidas de reinfusão das células-tronco hematopoiéticas coletadas. As HSC transplantadas reconstituem a medula e restauram a produção normal de células sanguíneas e reconstituem o sistema imunológico. Mais recentemente, o TCH autólogo demonstrou ser um tratamento eficaz em várias doenças autoimunes, como esclerose múltipla, esclerodermia e DC. Para distúrbios autoimunes, o mecanismo de ação presumido é que a imunoablação intensiva seguida de reinfusão de células hematopoiéticas resulta em um "reinício" imunológico sem recorrência da doença autoimune. O esquema quimioterápico mais comum usado para distúrbios autoimunes é uma combinação de ciclofosfamida com globulina antitimócito. A segurança deste regime está bem estabelecida e tem sido recomendada para as condições mencionadas anteriormente pelo European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

O transplante de células-tronco para DC tem sido reconhecido como uma modalidade terapêutica potencial desde a década de 1980. A Northwestern University tratou 24 pacientes com DC, onde as células-tronco foram mobilizadas com ciclofosfamida 2 mg/m2 e G-CSF 10 mcg/kg/dia seguido de um transplante imunoablativo usando ciclofosfamida 200 mg/kg (50 mg/kg diariamente por 4 dias) e ATG (30 mg/kg) de acordo com a declaração de consenso previamente referenciada por EBMT. Neste estudo, não houve mortalidade relacionada ao tratamento e a sobrevida livre de recidiva clínica (definida como não reiniciar a terapia de DC) foi de 73% (17/23) em 1 ano, mas caiu para 19% em 5 anos, demonstrando o problema do controle duradouro da doença com apenas transplante autólogo. Curiosamente, 8/15 (53%) pacientes que reiniciaram a terapia para sintomas de Crohn recorrentes conseguiram alcançar a remissão clínica, destacando a possibilidade de que a eficácia dos medicamentos usados ​​anteriormente pode ser restaurada após o TCTH autólogo. Transplante autólogo de células-tronco na doença de Crohn (ASTIC) randomizou pacientes para transplante autólogo ou quimioterapia de mobilização de células-tronco sem transplante. Este projeto de ensaio permitiu que o benefício do HCT autólogo fosse avaliado independentemente do benefício potencial da imunossupressão de alta dose de ciclofosfamida usada para mobilizar células-tronco. O endpoint primário do estudo foi avaliado pelo Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI), o método mais prevalente de avaliar a atividade clínica da doença de Crohn, onde um nível

A discrepância nas taxas de resposta entre o estudo ASTIC (44%) e o estudo Northwestern (73%) provavelmente se deve a vários fatores. Primeiro, a população do Noroeste incluiu pacientes com doença de Crohn menos grave do que o estudo ASTIC. Os pacientes da Northwestern eram elegíveis, desde que o paciente falhasse na terapia anti-TNF, enquanto o estudo ASTIC usava critérios de elegibilidade mais rígidos. Além disso, o estudo ASTIC exigiu evidência endoscópica de doença de Crohn ativa e, portanto, excluiu pacientes cujos escores de atividade da doença refletiam outras causas além da doença de Crohn inflamatória ativa, enquanto o estudo Northwestern não. O escore CDAI pode ser inflado a partir de sintomas relacionados à doença intestinal funcional e não à doença inflamatória ativa que é alvo de terapias imunossupressoras. A doença inflamatória ativa da mucosa é o maior preditor de sobrevida livre de doença e melhora a confiabilidade do CDAI como índice de atividade da doença. Finalmente, em um número desconhecido de pacientes, o endpoint primário para os pacientes do noroeste foi avaliado com base no relatório telefônico de pacientes assintomáticos e não imunossupressores, em vez do escore CDAI mais rigoroso.

Com base nos sucessos descritos no transplante de pacientes com doença de Crohn e nas diretrizes sobre a utilização de transplantes desenvolvidas pela EBMT, outros centros começaram a abrir seus próprios programas de transplante sob os auspícios de ensaios clínicos.

Altas doses de ciclofosfamida (alto-CY), na dose de 50 mg/kg/dia X 4 dias tornou-se um esquema posológico padrão em transplante, uma dosagem padrão para outros estudos de transplante na Doença de Crohn, e o agente quimioterápico proposto para isso regime de condicionamento da doença de Crohn do ensaio clínico. Neste estudo, o alto CY será combinado com um imunossupressor adicional, a globulina antitimócito de coelho (timoglobulina, ATG), que se tornou parte da abordagem de transplante autólogo para doenças autoimunes, incluindo a doença de Crohn. Timoglobulina é uma globulina de coelho-timócito obtida a partir do soro de coelhos imunizados com linfócitos humanos do timo. ATG é um imunossupressor seletivo de linfócitos que atua causando depleção de células T in vivo no sangue e nos tecidos linfóides. Há mudanças sustentadas nas subpopulações de células T e B da memória para a dominância de células virgens, apoiando o reprocessamento tímico e a reeducação do sistema imunológico reconstituído. Isso, em essência, redefine o sistema imunológico de pacientes com doenças autoimunes, das quais a doença de Crohn pode ser considerada. A timoglobulina, a marca de ATG utilizada neste estudo, tem uma meia-vida de 2-3 dias. Isso permite um atraso adicional no retorno das células T ativadoras que contribuem para a fisiopatologia da doença de Crohn.

Justificativa para Incorporar Vedolizumabe à Manutenção após Transplante Autólogo: Embora os resultados do estudo ASTIC sugiram que o TMO autólogo para DC seja uma terapia eficaz, ainda há espaço para melhorias, pois a remissão sustentada é alcançada em apenas 44% dos pacientes. As razões para a falha na indução da remissão e a falta de resposta sustentada em uma parte dos pacientes são desconhecidas, mas presumivelmente a recapitulação da resposta autoimune após o transplante desempenha um papel importante. O vedolizumabe é atraente para testar após o transplante autólogo de células-tronco, pois tem como alvo as células T inflamatórias destinadas ao intestino (expressando α4β7). Espera-se que essas células T estejam presentes no enxerto e seu bloqueio pode melhorar a indução da remissão alcançada pelo enxerto e deixar a maioria das células T protetoras no enxerto disponíveis para a recuperação do sistema imunológico do receptor. A adição de vedolizumabe não só tem o potencial de melhorar a indução da remissão do próprio transplante, mas, como terapia adjuvante pós-transplante, também pode ajudar a manter a remissão nessa coorte de pacientes. A necessidade de fornecer terapia de manutenção aos pacientes após a terapia indutiva está bem estabelecida, tanto para a terapêutica médica quanto para o pós-operatório, e o vedolizumabe foi estabelecido como um agente de manutenção eficaz. A restauração da resposta a medicamentos com falha anterior observada em outros estudos sugere que os pacientes que não responderam ao vedolizumabe anteriormente podem agora responder após HCT. Este estudo testará a hipótese de que a terapia de manutenção com vedolizumabe melhorará os resultados 1 ano após o transplante, diminuindo a parcela de pacientes cuja doença recorre e aumentando a parcela de pacientes para os quais o transplante induz remissão.