Trametinibi ja trifluridiini ja tipirasiilihydrokloridi hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt, metastaattinen tai leikkauksella poistettavissa oleva paksu- tai peräsuolensyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kaikilla koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumus
• Kaikkien potilaiden on voitava ottaa suun kautta otettavat lääkkeet
• Tutkijan on katsottava, että kaikilla potilailla on aloite ja keinot noudattaa tutkimusprotokollaa (hoito ja seuranta)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2

• Patologisesti varmistettu pitkälle edennyt, ei leikattavissa oleva tai metastaattinen paksu- tai peräsuolen syöpä, jolla on ollut fluoropyrimidiinin, oksaliplatiinin, irinotekaanin ja setuksimabi- tai panitumumabi-intoleranssi tai eteneminen villin tyypin RAS/BRAF-kasvainten tapauksessa

  • On huomattava, että aikaisempaa bevasitsumabille tai regorafenibille altistumista ei vaadita, koska joidenkin potilaiden katsotaan olevan huonoja kandidaatteja angiogeneesin vastaiseen hoitoon, eivätkä he koskaan saa näitä aineita.
• Kasvaimille on täytynyt tehdä laajennettu molekyyliprofilointi Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidulla alustalla, joka arvioi vähintään RAS-, PIK3CA-, PTEN- ja BRAF-mutaatioiden tilan.
• Dokumentoitu RAS-mutatoitu kasvain aktivoimatta PIK3CA-mutaatioita tai PTEN-mutaatioita (PTEN:n menetys tai hiljentäminen)
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -ohjeiden mukaan
• Viimeinen kemoterapia vähintään 3 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta
• Ei tutkittavia aineita 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta
• Negatiivinen seerumin tai virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HcG) -testi (vain hedelmällisessä iässä oleva naispotilas), joka suoritettiin 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 (tehtävä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoa)

  • HUOMAA: Kasvutekijää ei sallita 14 päivän sisällä ANC:n arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• Verihiutaleet >= 75 000/mm^3 ilman verensiirtoja (suoritetaan 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoidon päivää)
• Hemoglobiini (Hgb) >= 8 g/dl ilman verensiirtoja (suoritetaan 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoa)
• Seerumin kokonaisbilirubiini < normaalin yläraja (ULN) (tehtävä 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN, jos ei maksametastaaseja, tai = < 5 x ULN, jos maksaetästaaseja (tehtävä 28 päivän kuluessa ennen protokollahoidon 1. päivää)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN, jos ei maksametastaaseja, tai = < 5 x ULN, jos etäpesäkkeitä maksassa (tehtävä 28 päivän kuluessa ennen protokollahoidon 1. päivää)
• Kreatiniini < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää)

• Hedelmällisessä iässä oleva nainen: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti (suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää)

  • Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
• Korjattu QT-väli (QTc) = < 480 ms (12 lyijy-sähkökardiografia [EKG]) (suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää)
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiografialla (suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää)
• Normaali näöntarkastus (suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 60 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen; miehille, joille on tehty vasektomia, tarvitaan kondomi, jotta estetään tutkimuslääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi kemoterapia, biologinen, kohdennettu tai sädehoito 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai ei toipunut asteesta >= 2 haittatapahtumista (AE), jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista (paitsi hiustenlähtö tai neuropatia)
• Aikaisempi MEK-inhibiittori tai aikaisempi TAS-102-hoito
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai tämänhetkiset RVO-riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti, hyperviskositeetti tai hyperkoagulaatiooireyhtymät)
• Verkkokalvon rappeuttavan sairauden historia
• Gilbertin oireyhtymän historia

• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin:

  • Riittävästi käsitelty ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, jossa haava on parantunut riittävästi ennen tutkimukseen tuloa
  • Kohdunkaulan in situ karsinooma hoidettiin parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta
  • Primaarinen pahanlaatuisuus on leikattu kokonaan ja täydellisessä remissiossa >= 1 vuosi
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa
• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista: oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt ja/tai johtumishäiriöt < 6 kuukautta ennen seulontaa paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia
• Hallitsematon valtimoverenpaine asianmukaisesta lääkehoidosta huolimatta (systolinen verenpaine > 160 tai diastolinen verenpaine > 100)
• Neuromuskulaariset häiriöt, jotka liittyvät kohonneeseen kreatiinikinaasiin (CK, esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi tai spinaalinen lihasatrofia)
• Rasittavan harjoittelun aloittaminen tai suunnitteleminen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (eli lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi johtaa merkittävään plasman CK-pitoisuuden nousuun, tulee välttää trametinibihoidon aikana)
• Ruoansulatuskanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
• Aikaisempi suuri leikkaus = < 3 viikkoa ennen tutkimuslääkettä tai ei toipunut tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista
• Jatkuva aste >= 3 neuropatia
• Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeiden jollekin aineosalle
• Aiempi intoleranssi fluoripyrimidiinille
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuusongelmien vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkkeitä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.)
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)