A trametinib és a trifluridin és a tipiracil-hidroklorid előrehaladott, áttétes vagy műtéttel nem eltávolítható vastag- vagy végbélrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Minden alanynak képesnek kell lennie a megértésre, és készen kell állnia egy írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírására
• Minden betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszerek szedésére
• A vizsgálónak úgy kell tekintenie, hogy minden betegnél van kezdeményezés és eszközök a vizsgálati protokollnak való megfeleléshez (kezelés és nyomon követés)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2

• Patológiásan igazolt előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus vastag- vagy végbélrák, akinek intoleranciája volt fluor-pirimidinnel, oxaliplatinnal, irinotekánnal és cetuximabbal vagy panitumumabbal, vad típusú RAS/BRAF daganatok esetén

  • Megjegyzendő, hogy a korábbi bevacizumab- vagy regorafenib-expozíció nem kötelező, mivel egyes betegek rossz jelöltek az angiogenezis elleni kezelésre, és soha nem kapják ezeket a szereket.
• A daganatokat kiterjesztett molekuláris profilalkotásnak kell alávetni a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított platformmal, amely legalább értékeli a RAS, PIK3CA, PTEN és BRAF mutációk állapotát
• Dokumentált RAS-mutált daganat PIK3CA mutáció vagy PTEN mutáció aktiválása nélkül (PTEN elvesztése vagy elnémítás)
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 irányelvei szerint
• Az utolsó kemoterápia legalább 3 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése után
• A vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 4 héten belül nincs vizsgálati szer
• Negatív szérum vagy vizelet béta-humán koriongonadotropin (HcG) teszt (csak fogamzóképes nőbeteg), amelyet az első vizsgálati adagot megelőző 72 órán belül végeztek

• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 (a protokollterápia 1. napját megelőző 28 napon belül kell elvégezni)

  • MEGJEGYZÉS: A növekedési faktor nem megengedett az ANC felmérésétől számított 14 napon belül, kivéve, ha a citopenia másodlagos a betegség miatt
• Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3 transzfúzió nélkül (a protokollterápia 1. napját megelőző 28 napon belül kell elvégezni)
• Hemoglobin (Hgb) >= 8 g/dl transzfúzió nélkül (a protokollterápia 1. napját megelőző 28 napon belül kell elvégezni)
• Összes szérum bilirubin < a normál felső határa (ULN) (a protokollterápia 1. napja előtt 28 napon belül kell elvégezni)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN, ha nincs májmetasztázis, vagy =< 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak (a protokollterápia 1. napja előtt 28 napon belül kell elvégezni)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN, ha nincs májmetasztázis, vagy =< 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak (a protokollterápia 1. napja előtt 28 napon belül kell elvégezni)
• Kreatinin < 1,5 x ULN vagy >= 60 ml/perc kreatinin clearance a Cockcroft-Gault képlet szerint (a protokollterápia 1. napja előtt 28 napon belül kell elvégezni)

• Fogamzóképes korú nő: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt (a protokoll terápia 1. napja előtt 28 napon belül kell elvégezni)

  • Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• Korrigált QT (QTc) intervallum = < 480 ms (12 elvezetéses elektrokardiográfia [EKG]) (a protokollterápia 1. napját megelőző 28 napon belül kell elvégezni)
• A bal kamra ejekciós frakciója >= 50%, a többszörös felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal meghatározott (a protokollterápia 1. napja előtti 28 napon belül)
• Normál szemvizsgálat (a protokollterápia 1. napja előtt 28 napon belül kell elvégezni)
• A fogamzóképes nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 4 hónapig
• A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 60 napig; óvszerre van szükség vazectomizált férfiaknak, hogy megakadályozzák a vizsgálati gyógyszer magfolyadékon keresztül történő bejutását

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kemoterápia, biológiai, célzott vagy sugárterápia a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül, vagy nem gyógyult meg a 2-nél nagyobb fokú nemkívánatos eseményekből (AE) a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatt (kivéve alopecia vagy neuropathia)
• Korábbi MEK-gátló vagy korábbi TAS-102 terápia
• Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezőiben (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hiperviszkozitás vagy hiperkoagulációs szindrómák)
• A retina degeneratív betegségének története
• Gilbert-szindróma története

• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a következő kivételekkel:

  • Megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma, megfelelő sebgyógyulással a vizsgálatba való belépés előtt
  • A méhnyak in situ karcinómáját gyógyítóan kezelték, a kiújulás bizonyítéka nélkül
  • Az elsődleges rosszindulatú daganat teljesen kimetszve, teljes remisszióban >= 1 év
• Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt
• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve a következők bármelyikét: tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, klinikailag jelentős szívritmuszavarok és/vagy ingerületvezetési rendellenességek a szűrést megelőzően < 6 hónappal, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát
• Nem kontrollált artériás hipertónia megfelelő orvosi kezelés ellenére (szisztolés vérnyomás > 160 vagy diasztolés vérnyomás > 100)
• Emelkedett kreatin-kinázhoz kapcsolódó neuromuszkuláris rendellenességek (CK, például gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis vagy spinális izomsorvadás)
• A vizsgálati kezelés első adagja után megerőltető testmozgást elkezdett vagy azt tervezi (azaz olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amely a plazma CK-szintjének jelentős emelkedését eredményezheti, a trametinib-kezelés alatt kerülni kell)
• Gasztrointesztinális (GI) betegség vagy a GI funkció károsodása (például aktív fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
• Korábbi nagy műtét = < 3 héttel a vizsgálati gyógyszer előtt, vagy nem gyógyult az ilyen eljárás mellékhatásaiból
• Folyamatos fokozatú >= 3 neuropátia
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek bármely összetevőjével szemben
• Fluor-pirimidinnel szembeni korábbi intolerancia
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban a klinikai vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos biztonsági aggályok miatt (pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, gyógyszerek lenyelésének képtelensége, szociális/pszichológiai problémák stb.)
• Leendő résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak (beleértve a megvalósíthatósággal/logisztikával kapcsolatos megfelelőségi kérdéseket)