Trametynib i triflurydyna oraz chlorowodorek tipiracylu w leczeniu pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy, który jest zaawansowany, z przerzutami lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy uczestnicy muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody
• Wszyscy pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania leków doustnych
• Wszyscy pacjenci muszą zostać uznani przez badacza za wykazujących inicjatywę i dysponujących środkami umożliwiającymi przestrzeganie protokołu badania (leczenie i obserwacja)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Patologicznie potwierdzony zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy rak okrężnicy lub odbytnicy, u których wystąpiła nietolerancja lub progresja po leczeniu fluoropirymidyną, oksaliplatyną, irynotekanem i cetuksymabem lub panitumumabem w przypadku guzów RAS/BRAF typu dzikiego

  • Warto zauważyć, że uprzednia ekspozycja na bewacyzumab lub regorafenib nie jest obowiązkowa, ponieważ niektórzy pacjenci są uważani za słabych kandydatów do terapii antyangiogenetycznej i nigdy nie otrzymują tych leków
• Guzy muszą przejść rozszerzone profilowanie molekularne za pomocą platformy z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), która ocenia co najmniej status mutacji RAS, PIK3CA, PTEN i BRAF
• Udokumentowany guz z mutacją RAS bez aktywujących mutacji PIK3CA lub mutacji PTEN (utrata PTEN lub wyciszenie)
• Mierzalna choroba według wytycznych RECIST 1.1
• Ostatnia chemioterapia co najmniej 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Brak badanych środków w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HcG) w surowicy lub moczu (tylko pacjentki w wieku rozrodczym) wykonany w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanej

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 14 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby
• Płytki >= 75 000/mm^3 bez transfuzji (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Hemoglobina (Hgb) >= 8 g/dl bez transfuzji (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < górna granica normy (GGN) (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub =< 5 x GGN, jeśli są przerzuty do wątroby (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia według protokołu)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub =< 5 x GGN, jeśli są przerzuty do wątroby (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu leczenia)
• Kreatynina < 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

• Kobieta w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms (elektrokardiografia 12-odprowadzeniowa [EKG]) (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 50% określona w badaniu wielobramkowym (MUGA) lub echokardiogramie (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Normalne badanie okulistyczne (do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po odstawieniu badanego leku
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą używać prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez 60 dni po odstawieniu badanego leku; prezerwatywa jest wymagana dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu badanego leku przez płyn nasienny

Kryteria wyłączenia:

• Przebyta chemioterapia, biologia, celowana lub radioterapia w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badania lub brak poprawy po zdarzeniach niepożądanych stopnia >= 2 (AE) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej (z wyjątkiem łysienia lub neuropatii)
• Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK lub wcześniejsza terapia TAS-102
• Stosowanie innych leków eksperymentalnych
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Historia zespołu Gilberta

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry z odpowiednim gojeniem się ran przed włączeniem do badania
  • Rak in situ szyjki macicy leczony wyleczalnie i bez cech nawrotu
  • Całkowicie usunięty pierwotny nowotwór i całkowita remisja >= 1 rok
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Zaburzenia czynności układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym: objawowa zastoinowa niewydolność serca, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca i/lub zaburzenia przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo odpowiedniego leczenia zachowawczego (ciśnienie skurczowe > 160 lub ciśnienie rozkurczowe > 100)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane z podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK, np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne lub rdzeniowy zanik mięśni)
• Rozpoczęli lub planują rozpoczęcie forsownych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku (tj. podczas leczenia trametynibem należy unikać ćwiczeń mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu)
• Choroba przewodu pokarmowego lub upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Przebyta poważna operacja =< 3 tygodnie przed badanym lekiem lub brak wyzdrowienia po skutkach ubocznych takiej procedury
• Trwająca neuropatia stopnia >= 3
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanych leków
• Wcześniejsza nietolerancja na fluoropirymidynę
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego (np.
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)