Trametinib og trifluridin og tipiracilhydrochlorid til behandling af patienter med tyktarms- eller rektalcancer, der er avanceret, metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Alle forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Alle patienter skal kunne tage oral medicin
• Alle patienter skal af investigator anses for at have initiativ og midler til at være i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen (behandling og opfølgning)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2

• Patologisk bekræftet fremskreden, inoperabel eller metastatisk tyktarms- eller rektalcancer, som har haft intolerance over for eller progression efter en fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan og cetuximab eller panitumumab i tilfælde af vildtype RAS/BRAF-tumorer

  • Det skal bemærkes, at tidligere eksponering for bevacizumab eller regorafenib ikke er obligatorisk, da nogle patienter anses for dårlige kandidater til anti-angiogenesebehandling og aldrig modtager disse midler
• Tumorer skal have gennemgået udvidet molekylær profilering med en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret platform, der som minimum evaluerer RAS-, PIK3CA-, PTEN- og BRAF-mutationsstatus
• Dokumenteret RAS-muteret tumor uden aktiverende PIK3CA-mutationer eller PTEN-mutation (tab af PTEN eller lydløshed)
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1 retningslinjer
• Sidste kemoterapi mindst 3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Ingen forsøgsmidler inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Negativ serum- eller urin beta-humant choriongonadotropin (HcG) test (kun kvindelig patient i den fødedygtige alder) udført inden for 72 timer før første undersøgelsesdosis

• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 14 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• Blodplader >= 75.000/mm^3 uden transfusioner (skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Hæmoglobin (Hgb) >= 8 g/dL uden transfusioner (udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Total serumbilirubin < øvre normalgrænse (ULN) (skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser (udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser (udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance på >= 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandlingen)

• Kvinde i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest (udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Korrigeret QT (QTc)-interval =< 480 ms (12-leds elektrokardiografi [EKG]) (skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Normal øjenundersøgelse (skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelseslægemidlet og i 60 dage efter undersøgelseslægemidlets seponering; et kondom er påkrævet for vasektomiserede mænd for at forhindre levering af undersøgelseslægemiddel via sædvæske

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi, biologisk, målrettet eller strålebehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af studiet eller ikke restitueret fra grad >= 2 bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere (undtagen alopeci eller neuropati)
• Tidligere MEK-hæmmer eller tidligere TAS-102-behandling
• Brug af andre forsøgsmedicin
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer)
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom
• Historie om Gilberts syndrom

• Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden med tilstrækkelig sårheling før studiestart
  • In situ carcinom i livmoderhalsen behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald
  • Primær malignitet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission >= 1 år
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende: symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening bortset fra atrieflimren og paroksysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods passende medicinsk behandling (systolisk blodtryk > 160 eller diastolisk blodtryk > 100)
• Neuromuskulære lidelser forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK, f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose eller spinal muskelatrofi)
• Påbegyndt eller planlægger at starte med anstrengende træning efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikant stigning i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med trametinib)
• Gastrointestinal (GI) sygdom eller svækkelse af GI-funktion (f.eks. aktiv ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Forudgående større operation =< 3 uger før undersøgelsesmedicin eller ikke restitueret efter bivirkninger af en sådan procedure
• Igangværende grad >= 3 neuropati
• Kendt overfølsomhed over for alle komponenter i undersøgelseslægemidler
• Tidligere intolerance over for en fluoropyrimidin
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer (f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv.)
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)