Trametinib et trifluridine et chlorhydrate de tipiracil dans le traitement des patients atteints d'un cancer du côlon ou du rectum avancé, métastatique ou ne pouvant être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Tous les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit
• Tous les patients doivent pouvoir prendre des médicaments par voie orale
• Tous les patients doivent être considérés par l'investigateur comme ayant l'initiative et les moyens de se conformer au protocole de l'étude (traitement et suivi)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Cancer du côlon ou du rectum avancé, non résécable ou métastatique confirmé pathologiquement qui ont eu une intolérance ou une progression après une fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan et cetuximab ou panitumumab en cas de tumeurs RAS/BRAF de type sauvage

  • Il convient de noter qu'une exposition antérieure au bevacizumab ou au régorafenib n'est pas obligatoire, car certains patients sont considérés comme de mauvais candidats pour un traitement anti-angiogenèse et ne reçoivent jamais ces agents.
• Les tumeurs doivent avoir subi un profilage moléculaire élargi avec une plateforme certifiée CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) qui évalue, au minimum, le statut des mutations RAS, PIK3CA, PTEN et BRAF
• Tumeur mutée RAS documentée sans activation des mutations PIK3CA ou mutation PTEN (perte de PTEN ou silençage)
• Maladie mesurable selon les directives RECIST 1.1
• Dernière chimiothérapie au moins 3 semaines après le début du traitement à l'étude
• Aucun agent expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Test négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HcG) sérique ou urinaire (patiente en âge de procréer uniquement) effectué dans les 72 heures précédant la première dose de l'étude

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • REMARQUE : Le facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 14 jours suivant l'évaluation prénatale, sauf si la cytopénie est secondaire à l'implication de la maladie
• Plaquettes> = 75 000 / mm ^ 3 sans transfusions (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Hémoglobine (Hgb) > 8 g/dL sans transfusions (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Bilirubine sérique totale < limite supérieure de la normale (LSN) (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN si pas de métastases hépatiques ou =< 5 x LSN si métastases hépatiques (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole thérapeutique)
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN si pas de métastases hépatiques ou = < 5 x LSN si métastases hépatiques (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole thérapeutique)
• Créatinine < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 60 ml/min selon la formule Cockcroft-Gault (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

• Femme en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole thérapeutique)

  • Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Intervalle QT corrigé (QTc) = < 480 ms (électrocardiographie [ECG] à 12 dérivations) (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 % telle que déterminée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA) (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Examen oculaire normal (à effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 4 mois après l'arrêt du médicament à l'étude
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude et pendant 60 jours après l'arrêt du médicament à l'étude ; un préservatif est nécessaire pour les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament à l'étude via le liquide séminal

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure, biologique, ciblée ou radiothérapie dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou non récupéré d'événements indésirables (EI) de grade > 2 dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt (sauf alopécie ou neuropathie)
• Inhibiteur antérieur de MEK ou traitement antérieur par TAS-102
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité ou syndromes d'hypercoagulabilité)
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne
• Histoire du syndrome de Gilbert

• Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité de manière adéquate avec cicatrisation adéquate avant l'entrée à l'étude
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement et sans signe de récidive
  • Malignité primaire complètement réséquée et en rémission complète >= 1 an
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage
• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou anomalies de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical approprié (pression artérielle systolique > 160 ou pression artérielle diastolique > 100)
• Troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatine kinase (CK, par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique ou amyotrophie spinale)
• A commencé ou prévoit de commencer un régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude (c'est-à-dire que les activités musculaires, telles que l'exercice intense, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement au trametinib)
• Maladie gastro-intestinale (GI) ou altération de la fonction gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse active, nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Chirurgie majeure antérieure = < 3 semaines avant le médicament à l'étude ou non récupéré des effets secondaires d'une telle procédure
• Neuropathie de grade >= 3 en cours
• Hypersensibilité connue à l'un des composants des médicaments à l'étude
• Intolérance antérieure à une fluoropyrimidine
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité à avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc.)
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)