Trametinib och trifluridin och tipiracilhydroklorid vid behandling av patienter med tjocktarmscancer eller rektalcancer som är avancerad, metastaserad eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Alla ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Alla patienter måste kunna ta orala mediciner
• Alla patienter måste av utredaren anses ha initiativ och medel för att följa studieprotokollet (behandling och uppföljning)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2

• Patologiskt bekräftad avancerad, inoperabel eller metastaserad kolon- eller rektalcancer som har haft intolerans mot eller progression efter en fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotekan och cetuximab eller panitumumab i händelse av RAS/BRAF-tumörer av vildtyp

  • Observera att tidigare exponering för bevacizumab eller regorafenib inte är obligatorisk eftersom vissa patienter anses vara dåliga kandidater för anti-angiogenesterapi och aldrig får dessa medel
• Tumörer måste ha genomgått utökad molekylär profilering med en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierad plattform som utvärderar, åtminstone, RAS-, PIK3CA-, PTEN- och BRAF-mutationsstatus
• Dokumenterad RAS-muterad tumör utan aktiverande PIK3CA-mutationer eller PTEN-mutation (förlust av PTEN eller tystnad)
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 riktlinjer
• Sista kemoterapin minst 3 veckor efter påbörjad studiebehandling
• Inga prövningsmedel inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling
• Negativt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (HcG) test (endast kvinnlig patient i fertil ålder) utfört inom 72 timmar före den första studiedosen

• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (utförs inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

  • OBS: Tillväxtfaktor är inte tillåten inom 14 dagar efter ANC-bedömning såvida inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning
• Trombocyter >= 75 000/mm^3 utan transfusioner (utförs inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Hemoglobin (Hgb) >= 8 g/dL utan transfusioner (utförs inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Totalt serumbilirubin < övre normalgräns (ULN) (utförs inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN om inga levermetastaser eller =< 5 x ULN om levermetastaser (utförs inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN om inga levermetastaser eller =< 5 x ULN om levermetastaser (utförs inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Kreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance på >= 60 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (utförs inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

• Kvinna i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest (som ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Korrigerat QT (QTc) intervall =< 480 ms (12-avledningselektrokardiografi [EKG]) (som ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Vänsterkammars ejektionsfraktion >= 50 %, bestämt genom multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (som ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandling)
• Normal ögonundersökning (som ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Kvinnor i fertil ålder måste använda mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 4 månader efter att studieläkemedlet avbrutits
• Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar studieläkemedlet och i 60 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits; en kondom krävs för vasektomerade män för att förhindra leverans av studieläkemedlet via sädesvätska

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi, biologisk, riktad eller strålbehandling inom 3 veckor innan studiestart eller inte återhämtat sig från grad >= 2 biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare (förutom alopeci eller neuropati)
• Tidigare MEK-hämmare eller tidigare TAS-102-behandling
• Användning av andra prövningsläkemedel
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Historik av retinal degenerativ sjukdom
• Historien om Gilberts syndrom

• Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

  • Adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i hud med adekvat sårläkning innan studiestart
  • In situ karcinom i livmoderhalsen behandlas kurativt och utan tecken på återfall
  • Primär malignitet helt resekerad och i fullständig remission >= 1 år
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypassgraft, kranskärlsplastik eller stent) < 6 månader före screening
• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive något av följande: symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, kliniskt signifikanta hjärtarytmier och/eller överledningsstörningar < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots lämplig medicinsk behandling (systoliskt blodtryck > 160 eller diastoliskt blodtryck > 100)
• Neuromuskulära störningar associerade med förhöjt kreatinkinas (CK, t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros eller spinal muskelatrofi)
• Börjat eller planerar att börja med ansträngande träning efter första dosen av studiebehandlingen (d.v.s. muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikant ökning av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med trametinib)
• Gastrointestinal (GI) sjukdom eller försämring av GI-funktion (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Före större operation =< 3 veckor före studieläkemedlet eller inte återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Pågående grad >= 3 neuropati
• Känd överkänslighet mot alla komponenter i studieläkemedel
• Tidigare intolerans mot en fluoropyrimidin
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer (t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja mediciner, sociala/psykologiska problem, etc.)
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)