Траметиниб, трифлуридин и типирацил гидрохлорид при лечении пациентов с запущенным, метастатическим или не поддающимся хирургическому удалению раком толстой или прямой кишки

Критерии включения:

• Все субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Все пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты
• Исследователь должен считать, что все пациенты имеют инициативу и средства для соблюдения протокола исследования (лечение и последующее наблюдение).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2

• Патологически подтвержденный распространенный, нерезектабельный или метастатический рак толстой или прямой кишки с непереносимостью или прогрессированием после фторпиримидина, оксалиплатина, иринотекана и цетуксимаба или панитумумаба в случае опухолей RAS/BRAF дикого типа

  • Следует отметить, что предварительное применение бевацизумаба или регорафениба не является обязательным, поскольку некоторые пациенты считаются плохими кандидатами на антиангиогенную терапию и никогда не получают эти препараты.
• Опухоли должны пройти расширенное молекулярное профилирование с помощью платформы, сертифицированной в соответствии с Законом об усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA), которая оценивает, как минимум, статус мутаций RAS, PIK3CA, PTEN и BRAF.
• Документально подтвержденная опухоль с мутацией RAS без активирующих мутаций PIK3CA или мутации PTEN (потеря PTEN или молчание)
• Поддающееся измерению заболевание согласно рекомендациям RECIST 1.1
• Последняя химиотерапия не ранее, чем через 3 недели после начала исследуемого лечения.
• Отсутствие исследуемых препаратов в течение 4 недель после начала исследуемого лечения
• Отрицательный тест на бета-хорионический гонадотропин человека (HcG) в сыворотке или моче (только у женщин детородного возраста), выполненный в течение 72 часов до первой исследуемой дозы

• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 14 дней после оценки ANC, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.
• Тромбоциты >= 75 000/мм^3 без трансфузий (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Гемоглобин (Hgb) >= 8 г/дл без трансфузий (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Общий билирубин сыворотки < верхней границы нормы (ВГН) (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени или = < 5 x ВГН при наличии метастазов в печени (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени или = < 5 x ВГН при наличии метастазов в печени (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии).
• Креатинин < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина >= 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (должно быть выполнено в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)

• Женщина детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс (ЭКГ в 12 отведениях) (выполняется в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Фракция выброса левого желудочка >= 50 %, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы (должно быть выполнено в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Обычный осмотр глаз (необходимо провести в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 60 дней после прекращения приема исследуемого препарата; мужчинам, перенесшим вазэктомию, требуется презерватив, чтобы предотвратить попадание исследуемого препарата через семенную жидкость.

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия, биологическая, таргетная или лучевая терапия в течение 3 недель до включения в исследование или отсутствие выздоровления от нежелательных явлений (НЯ) степени >= 2 из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого (за исключением алопеции или невропатии)
• Предшествующий ингибитор MEK или предшествующая терапия TAS-102
• Использование других исследуемых препаратов
• Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, гипервязкость в анамнезе или синдромы гиперкоагуляции)
• История дегенеративного заболевания сетчатки
• История синдрома Жильбера

• Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование со следующими исключениями:

  • Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи с адекватным заживлением ран до включения в исследование
  • Карцинома шейки матки in situ лечится радикально и без признаков рецидива
  • Первичное злокачественное новообразование полностью удалено и находится в полной ремиссии >= 1 года
• История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего: симптоматическая застойная сердечная недостаточность, клинически значимые сердечные аритмии и/или нарушения проводимости < 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на соответствующую медикаментозную терапию (систолическое АД > 160 или диастолическое АД > 100)
• Нервно-мышечные расстройства, связанные с повышением уровня креатинкиназы (КК, например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз или спинальная мышечная атрофия)
• Начавшие или планирующие начать интенсивные физические нагрузки после первой дозы исследуемого препарата (т. е. во время лечения траметинибом следует избегать мышечной активности, такой как интенсивные физические упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме)
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или нарушение функции ЖКТ (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Предыдущая серьезная операция = < 3 недель до приема исследуемого препарата или не оправились от побочных эффектов такой процедуры
• Текущая невропатия >= 3 степени
• Известная гиперчувствительность к любым компонентам исследуемых препаратов.
• Предшествующая непереносимость фторпиримидина
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарства, социальные/психологические проблемы и т. д.)
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)