Trametinib og trifluridin og tipiracilhydroklorid ved behandling av pasienter med tykktarms- eller rektalkreft som er avansert, metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Alle fag skal ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
• Alle pasienter må kunne ta orale medisiner
• Alle pasienter må anses av etterforsker å ha initiativ og midler til å være i samsvar med studieprotokollen (behandling og oppfølging)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2

• Patologisk bekreftet avansert, ikke-opererbar eller metastatisk tykktarms- eller endetarmskreft som har hatt intoleranse mot eller progresjon etter en fluoropyrimidin, oksaliplatin, irinotecan og cetuximab eller panitumumab ved villtype RAS/BRAF-svulster

  • Vær oppmerksom på at tidligere eksponering for bevacizumab eller regorafenib ikke er obligatorisk, da noen pasienter anses som dårlige kandidater for anti-angiogenesebehandling og aldri mottar disse midlene
• Tumorer må ha gjennomgått utvidet molekylær profilering med en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert plattform som evaluerer, som et minimum, RAS-, PIK3CA-, PTEN- og BRAF-mutasjonsstatus
• Dokumentert RAS-mutert svulst uten å aktivere PIK3CA-mutasjoner eller PTEN-mutasjon (tap av PTEN eller lyddemping)
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1 retningslinjer
• Siste kjemoterapi minst 3 uker fra oppstart av studiebehandling
• Ingen undersøkelsesmidler innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling
• Negativ serum- eller urin beta-humant koriongonadotropin (HcG) test (kun kvinnelige pasienter i fertil alder) utført innen 72 timer før første studiedose

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling)

  • MERK: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 14 dager etter ANC-vurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering
• Blodplater >= 75 000/mm^3 uten transfusjoner (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Hemoglobin (Hgb) >= 8 g/dL uten transfusjoner (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Totalt serumbilirubin < øvre normalgrense (ULN) (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Kreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance på >= 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

• Kvinne i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Korrigert QT (QTc) intervall =< 480 ms (12-ledds elektrokardiografi [EKG]) (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 50 % bestemt ved multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Normal øyeundersøkelse (utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Kvinner i fertil alder må bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 4 måneder etter seponering av studiemedikamentet
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar studiemedisin og i 60 dager etter seponering av studiemedisin; et kondom er nødvendig for vasektomiserte menn for å forhindre levering av studiemedisin via sædvæske

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kjemoterapi, biologisk, målrettet eller strålebehandling innen 3 uker før studiestart eller ikke restituert fra grad >= 2 bivirkninger (AEs) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere (unntatt alopecia eller nevropati)
• Tidligere MEK-hemmer eller tidligere TAS-102-behandling
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Historie om retinal degenerativ sykdom
• Historie om Gilberts syndrom

• Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

  • Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i hud med tilstrekkelig sårheling før studiestart
  • In situ karsinom i livmorhalsen behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall
  • Primær malignitet fullstendig reseksjonert og i fullstendig remisjon >= 1 år
• Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening
• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende: symptomatisk kongestiv hjertesvikt, klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsforstyrrelser < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for passende medisinsk behandling (systolisk blodtrykk > 160 eller diastolisk blodtrykk > 100)
• Nevromuskulære lidelser assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK, f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose eller spinal muskelatrofi)
• Startet eller planlegger å starte med anstrengende treningsregime etter første dose av studiebehandlingen (dvs. muskelaktiviteter, som for eksempel anstrengende trening, som kan resultere i betydelig økning i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med trametinib)
• Gastrointestinal (GI) sykdom eller svekkelse av GI-funksjon (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Tidligere større operasjon =< 3 uker før studiemedisin eller ikke gjenopprettet etter bivirkninger av slik prosedyre
• Pågående grad >= 3 nevropati
• Kjent overfølsomhet overfor noen komponenter av studiemedisiner
• Tidligere intoleranse mot en fluoropyrimidin
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetsproblemer med kliniske studieprosedyrer (f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer, etc.)
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)