Trametinib en trifluridine en tipiracilhydrochloride bij de behandeling van patiënten met colon- of rectumkanker die gevorderd of uitgezaaid is of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Alle proefpersonen moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Alle patiënten moeten in staat zijn om orale medicatie in te nemen
• Alle patiënten moeten door de onderzoeker worden geacht het initiatief en de middelen te hebben om te voldoen aan het onderzoeksprotocol (behandeling en follow-up)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2

• Pathologisch bevestigde gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde karteldarm- of endeldarmkanker die intolerantie of progressie hebben gehad na een fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan en cetuximab of panitumumab in het geval van wild-type RAS/BRAF-tumoren

  • Merk op dat eerdere blootstelling aan bevacizumab of regorafenib niet verplicht is, aangezien sommige patiënten worden beschouwd als slechte kandidaten voor anti-angiogenese-therapie en deze middelen nooit krijgen
• Tumoren moeten uitgebreide moleculaire profilering hebben ondergaan met een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd platform dat ten minste de status van RAS-, PIK3CA-, PTEN- en BRAF-mutaties evalueert
• Gedocumenteerde RAS-gemuteerde tumor zonder activerende PIK3CA-mutaties of PTEN-mutatie (verlies van PTEN of silencing)
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-richtlijnen
• Laatste chemotherapie minstens 3 weken na aanvang van de studiebehandeling
• Geen onderzoeksagentia binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling
• Negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (HcG)-test in serum of urine (alleen vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden) uitgevoerd binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • OPMERKING: Groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na ANC-beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• Bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 zonder transfusies (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Hemoglobine (Hgb) >= 8 g/dL zonder transfusies (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Totaal serumbilirubine < bovengrens van normaal (ULN) (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) =< 2,5 x ULN indien geen levermetastasen of =< 5 x ULN indien levermetastasen (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN als er geen levermetastasen zijn of =< 5 x ULN als er levermetastasen zijn (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Creatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring van >= 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

• Vrouw die zwanger kan worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval =< 480 ms (12 afleidingen-elektrocardiografie [ECG]) (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Linker ventriculaire ejectiefractie >= 50% zoals bepaald door multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Normaal oogonderzoek (uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende de hele studie en gedurende 4 maanden na stopzetting van de studiemedicatie
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 60 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel; een condoom is vereist voor mannen die een vasectomie hebben ondergaan om toediening van het onderzoeksgeneesmiddel via zaadvloeistof te voorkomen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere chemotherapie, biologische, doelgerichte of radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of niet hersteld van graad >= 2 bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend (behalve alopecia of neuropathie)
• Eerdere MEK-remmer of eerdere TAS-102-therapie
• Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert

• Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid met adequate wondgenezing voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • In situ baarmoederhalscarcinoom curatief behandeld en zonder bewijs van recidief
  • Primaire maligniteit volledig gereseceerd en in volledige remissie >= 1 jaar
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypasstransplantaat, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder een van de volgende symptomen: symptomatisch congestief hartfalen, klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening, met uitzondering van atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks passende medische therapie (systolische bloeddruk > 160 of diastolische bloeddruk > 100)
• Neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met verhoogd creatinekinase (CK, bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose of spinale musculaire atrofie)
• Gestart of van plan om te beginnen met een regime van zware inspanning na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (d.w.z. spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen resulteren in een significante verhoging van de plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens de behandeling met trametinib)
• Gastro-intestinale (GI) ziekte of stoornis van de GI-functie (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Eerdere grote operatie =< 3 weken voor studiemedicatie of niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Lopende graad >= 3 neuropathie
• Bekende overgevoeligheid voor componenten van onderzoeksgeneesmiddelen
• Eerdere intolerantie voor een fluoropyrimidine
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicijnen te slikken, sociale/psychologische problemen, enz.)
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)