Trametinibe e trifluridina e cloridrato de tipiracil no tratamento de pacientes com câncer de cólon ou reto avançado, metastático ou que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Todos os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• Todos os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais
• Todos os pacientes devem ser considerados pelo investigador como tendo a iniciativa e os meios para cumprir o protocolo do estudo (tratamento e acompanhamento)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Câncer de cólon ou retal avançado, irressecável ou metastático patologicamente confirmado que teve intolerância ou progressão após fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano e cetuximabe ou panitumumabe no caso de tumores RAS/BRAF de tipo selvagem

  • É importante observar que a exposição prévia ao bevacizumabe ou ao regorafenibe não é obrigatória, pois alguns pacientes são considerados maus candidatos à terapia antiangiogênica e nunca recebem esses agentes
• Os tumores devem ter sido submetidos a perfil molecular expandido com uma plataforma certificada pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) que avalia, no mínimo, o status das mutações RAS, PIK3CA, PTEN e BRAF
• Tumor com mutação RAS documentado sem ativar mutações PIK3CA ou mutação PTEN (perda de PTEN ou silenciamento)
• Doença mensurável pelas diretrizes RECIST 1.1
• Última quimioterapia pelo menos 3 semanas após o início do tratamento do estudo
• Nenhum agente experimental dentro de 4 semanas a partir do início do tratamento do estudo
• Teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (HcG) negativo no soro ou na urina (somente paciente do sexo feminino com potencial para engravidar) realizado dentro de 72 horas antes da primeira dose do estudo

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1500/mm^3 (a ser realizada 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias após a avaliação de CAN, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Plaquetas >= 75.000/mm^3 sem transfusões (a serem realizadas 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Hemoglobina (Hgb) >= 8 g/dL sem transfusões (a ser realizada 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Bilirrubina sérica total < limite superior do normal (LSN) (a ser realizada 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas ou =< 5 x LSN se metástases hepáticas (a ser realizado 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas ou =< 5 x LSN se metástases hepáticas (a ser realizado 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Creatinina < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (a ser realizada 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• Mulher em idade fértil: teste de gravidez de urina ou soro negativo (a ser realizado dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Intervalo QT (QTc) corrigido = < 480 ms (eletrocardiograma [ECG] de 12 derivações) (a ser realizado 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 50% conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (a ser realizado dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Exame oftalmológico normal (a ser realizado dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 4 meses após a descontinuação do medicamento do estudo
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 60 dias após a descontinuação do medicamento do estudo; um preservativo é necessário para homens vasectomizados para evitar a administração do medicamento do estudo via fluido seminal

Critério de exclusão:

• Quimioterapia prévia, biológica, direcionada ou radioterapia dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo ou não recuperado de eventos adversos (EAs) de grau >= 2 devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (exceto alopecia ou neuropatia)
• Inibidor de MEK anterior ou terapia anterior com TAS-102
• Uso de outras drogas experimentais
• História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Histórico de doença degenerativa da retina
• História da síndrome de Gilbert

• Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

  • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado da pele com cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo
  • Carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente e sem evidência de recidiva
  • Malignidade primária completamente ressecada e em remissão completa >= 1 ano
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem
• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmias cardíacas clinicamente significativas e/ou anormalidades de condução < 6 meses antes da triagem, exceto para fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensão arterial não controlada apesar da terapia medicamentosa apropriada (pressão arterial sistólica > 160 ou pressão arterial diastólica > 100)
• Distúrbios neuromusculares associados com elevação da creatina quinase (CK, por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica ou atrofia muscular espinhal)
• Iniciou ou planeja iniciar um regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo (isto é, atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumento significativo nos níveis plasmáticos de CK devem ser evitadas durante o tratamento com trametinibe)
• Doença gastrointestinal (GI) ou comprometimento da função GI (por exemplo, doença ulcerativa ativa, náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Grande cirurgia prévia = < 3 semanas antes do medicamento do estudo ou não recuperado dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Grau contínuo >= 3 neuropatia
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos medicamentos do estudo
• Intolerância prévia a uma fluoropirimidina
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc.)
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)