Trametinib a trifluridin a tipiracil hydrochlorid při léčbě pacientů s rakovinou tlustého střeva nebo konečníku, která je pokročilá, metastatická nebo ji nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Všichni pacienti musí být schopni užívat perorální léky
• Všichni pacienti musí být zkoušejícím považováni za pacienty, kteří mají iniciativu a prostředky k tomu, aby vyhověli protokolu studie (léčba a sledování)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Patologicky potvrzený pokročilý, neresekovatelný nebo metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku, u kterých došlo k intoleranci nebo progresi po podání fluoropyrimidinu, oxaliplatiny, irinotekanu a cetuximabu nebo panitumumabu v případě nádorů divokého typu RAS/BRAF

  • Je třeba poznamenat, že předchozí expozice bevacizumabu nebo regorafenibu není nařízena, protože někteří pacienti jsou považováni za špatné kandidáty na antiangiogenezní terapii a nikdy tyto látky nedostávají
• Nádory musí projít rozšířeným molekulárním profilováním s platformou certifikovanou Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), která hodnotí minimálně stav mutací RAS, PIK3CA, PTEN a BRAF.
• Dokumentovaný nádor s mutací RAS bez aktivace mutací PIK3CA nebo mutace PTEN (ztráta PTEN nebo umlčení)
• Měřitelné onemocnění podle pokynů RECIST 1.1
• Poslední chemoterapie alespoň 3 týdny od zahájení studijní léčby
• Žádné hodnocené látky do 4 týdnů od zahájení studijní léčby
• Negativní test na beta-lidský choriový gonadotropin (HcG) v séru nebo moči (pouze pacientka ve fertilním věku) provedený do 72 hodin před první dávkou ve studii

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (provádí se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 bez transfuzí (provádí se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Hemoglobin (Hgb) >= 8 g/dl bez transfuzí (provádí se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Celkový sérový bilirubin < horní hranice normy (ULN) (provede se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo =< 5 x ULN, pokud jaterní metastázy (provedeno do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo =< 5 x ULN, pokud jaterní metastázy (provedeno do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (provádí se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Žena ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru (provádí se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Korigovaný interval QT (QTc) = < 480 ms (12svodová elektrokardiografie [EKG]) (provede se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Ejekční frakce levé komory >= 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (provede se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Normální oční vyšetření (provádí se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 4 měsíce po vysazení studovaného léku
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání studovaného léku a po dobu 60 dnů po vysazení studovaného léku používat kondom; u mužů po vazektomii je vyžadován kondom, aby se zabránilo dodávání studovaného léku prostřednictvím semenné tekutiny

Kritéria vyloučení:

• Předcházející chemoterapie, biologická, cílená nebo radioterapie během 3 týdnů před vstupem do studie nebo neuzdravení z nežádoucích příhod (AE) stupně >= 2 v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve (kromě alopecie nebo neuropatie)
• Předchozí inhibitor MEK nebo předchozí terapie TAS-102
• Užívání jiných zkoumaných léků
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromy hyperkoagulace)
• Historie degenerativního onemocnění sítnice
• Historie Gilbertova syndromu

• Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže s adekvátním hojením ran před vstupem do studie
  • Karcinom děložního čípku in situ léčen kurativně a bez známek recidivy
  • Primární malignita kompletně resekována a v kompletní remisi >= 1 rok
• Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně některého z následujících: symptomatické městnavé srdeční selhání, klinicky významné srdeční arytmie a/nebo poruchy vedení < 6 měsíců před screeningem, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory vhodné lékařské terapii (systolický krevní tlak > 160 nebo diastolický krevní tlak > 100)
• Neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinkinázou (CK, např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza nebo spinální svalová atrofie)
• Zahájení nebo plánování zahájení režimu namáhavého cvičení po první dávce studované léčby (tj. během léčby trametinibem je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které může vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě)
• Gastrointestinální (GI) onemocnění nebo poškození funkce GI (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Předchozí velký chirurgický zákrok = < 3 týdny před studovaným lékem nebo bez zotavení z vedlejších účinků takového postupu
• Pokračující neuropatie stupně >= 3
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaných léků
• Předcházející nesnášenlivost fluoropyrimidinu
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu bezpečnostních problémů s postupy klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost polykat léky, sociální/psychologické problémy atd.)
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)