Trametinib und Trifluridin und Tipiracilhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem oder nicht chirurgisch entfernbarem Dickdarm- oder Rektumkrebs

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden müssen die Fähigkeit haben zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Alle Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen
• Der Prüfarzt muss davon ausgehen, dass alle Patienten die Initiative und die Mittel haben, um das Studienprotokoll (Behandlung und Nachsorge) einzuhalten.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Pathologisch bestätigter fortgeschrittener, nicht resezierbarer oder metastasierter Kolon- oder Rektumkrebs, der eine Unverträglichkeit gegenüber oder eine Progression nach Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan und Cetuximab oder Panitumumab im Falle von Wildtyp-RAS/BRAF-Tumoren hatte

  • Zu beachten ist, dass eine vorherige Bevacizumab- oder Regorafenib-Exposition nicht vorgeschrieben ist, da einige Patienten als schlechte Kandidaten für eine Anti-Angiogenese-Therapie gelten und diese Mittel niemals erhalten
• Tumore müssen einem erweiterten molekularen Profiling mit einer Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-zertifizierten Plattform unterzogen worden sein, die mindestens den RAS-, PIK3CA-, PTEN- und BRAF-Mutationsstatus bewertet
• Dokumentierter RAS-mutierter Tumor ohne aktivierende PIK3CA-Mutationen oder PTEN-Mutation (Verlust von PTEN oder Silencing)
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Richtlinien
• Letzte Chemotherapie mindestens 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Keine Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Negativer Beta-Human-Choriongonadotropin (HcG)-Test im Serum oder Urin (nur weibliche Patienten im gebärfähigen Alter), der innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Studiendosis durchgeführt wurde

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen)

  • HINWEIS: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 14 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit
• Thrombozyten >= 75.000/mm^3 ohne Transfusionen (muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden)
• Hämoglobin (Hgb) >= 8 g/dl ohne Transfusionen (muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden)
• Gesamtserumbilirubin < Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder = < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder = < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind (muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden)
• Kreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance von >= 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden)

• Frau im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen)

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall = < 480 ms (12-Kanal-Elektrokardiographie [EKG]) (muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden)
• Normale Augenuntersuchung (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie und für 4 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden
• Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Studienmedikaments und für 60 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden; Für vasektomierte Männer ist ein Kondom erforderlich, um die Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie, biologische, zielgerichtete oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie oder keine Erholung von unerwünschten Ereignissen (AEs) >= 2 Grad aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden (außer Alopezie oder Neuropathie)
• Vorheriger MEK-Inhibitor oder vorherige TAS-102-Therapie
• Verwendung anderer Prüfpräparate
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskosität oder Hyperkoagulabilitätssyndrome)
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Geschichte des Gilbert-Syndroms

• Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut mit ausreichender Wundheilung vor Studieneintritt
  • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses kurativ behandelt und ohne Anzeichen eines Rezidivs
  • Primäre Malignität vollständig reseziert und in vollständiger Remission >= 1 Jahr
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor dem Screening
• Eingeschränkte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, mit Ausnahme von Vorhofflimmern und paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Therapie (systolischer Blutdruck > 160 oder diastolischer Blutdruck > 100)
• Neuromuskuläre Erkrankungen im Zusammenhang mit erhöhter Kreatinkinase (CK, z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose oder spinale Muskelatrophie)
• Beginn oder geplanter Beginn eines anstrengenden Trainingsprogramms nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (d. h. Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengendes Training, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, sollten während der Behandlung mit Trametinib vermieden werden)
• Gastrointestinale (GI) Erkrankung oder Beeinträchtigung der GI-Funktion (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff = < 3 Wochen vor Studienmedikation oder nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt
• Andauernde Neuropathie Grad >= 3
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienmedikamente
• Frühere Unverträglichkeit gegenüber einem Fluorpyrimidin
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde (z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw.)
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)