Nivolumabin ja Ipilimumabin yhdistelmä rinta-, munasarja- ja mahasyöpäpotilailla

Osallistumiskriteerit: Potilaiden on täytettävä kaikki sisällyttämiskriteerit ennen ilmoittautumista:

Tutkimuksen osa 1 (eli rintasyövän neoadjuvanttihoito):

A. Vaiheen II-III sairaus, jossa primaarinen syöpä on paikallaan, invasiivinen rintasyöpä, joka on vahvistettu ydinneulabiopsialla (CNB) tai viiltobiopsialla (leikkausbiopsia ei ole sallittu):

• fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) negatiivinen. (Huomaa: Potilaat, joilla on FISH:n HER2Neu+3 tai HER2Neu+, suljetaan pois, koska on olemassa FDA:n hyväksymä hoito, josta tiedetään kliinistä hyötyä neoadjuvanttiasetuksissa.)
• tauti on aiemmin hoitamaton, leikkauskelpoinen ja sille aiotaan tehdä leikkaus (esim. rinnan tai lumpektomia) neoadjuvanttihoidon päätyttyä
• sairauden on oltava röntgenkuvassa mitattavissa rinnassa. (radiografisesti mitattavissa oleva sairaus määritellään pisimmäksi halkaisijaksi ≥1,0 ​​cm)
• sairaus ei voi olla vain kainalosairaus (eli rinnassa ei ole tunnistettavissa olevaa kasvainta, joka on ≥1,0 ​​cm fyysisessä tutkimuksessa tai röntgentutkimuksessa)
• tauti voi olla monikeskinen tai kahdenvälinen sairaus, mikäli kohdevaurio täyttää yllä olevat kelpoisuuskriteerit
• Mukaan otetaan rintasyöpäpotilaat, joilla on lobulaarinen ja duktaalinen histologia. (Huomaa: Potilaille, joilla on kliinisesti positiiviset kainalot, voidaan suorittaa histologinen vahvistus biopsialla tai hienoneulaisella aspiraatiolla.) B. Naiset ≥18-vuotiaat. C. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (eli naisten, jotka ovat ennen vaihdevuosia tai eivät kirurgisesti steriilejä) on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten raittiutta, kohdunsisäistä välinettä [IUD] tai kaksoisestelaitetta ja hormonaalista ehkäisyä, kuten ehkäisyä pillereitä ei saa käyttää) tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja raskaustestin on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.

D. Henkisesti pätevä, kykenevä ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.

E. Aiemmasta suuresta leikkauksesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa. Seuraavia toimenpiteitä ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä:

• Vaadittujen tutkimusneulabiopsioiden ottaminen
• Säteilyä läpäisemättömän pidikkeen asettaminen kasvaimen tai kasvainten paikallistamiseksi myöhempää kirurgista resektiota varten
• Portin sijoittaminen keskuslaskimoon pääsyä varten
• Näkyvän tai epäilyttävän kainaloimusolmukkeen ohuen neula-aspiraatio
• Kliinisesti tai radiografisesti todetun leesion neulabiopsia metastaattisen taudin poissulkemiseksi

F. Laboratorioarvojen ≤2 viikkoa on oltava:

• Riittävä hematologia (valkosolut [WBC] ≥3500 solua/mm3 tai ≥3,5 bil/l; granulosyytit ≥1000/μL; verihiutaleiden määrä ≥100 000 solua/mm3 tai ≥100 bil/l; absoluuttinen neutrofiilien määrä [AN1],500 /mm3 tai ≥1,5 bil/l ja hemoglobiini (Hgb) ≥9 g/dl tai ≥90 g/l).
• Kreatiniinipuhdistuma >30 ml/min.
• Riittävä koagulaatio (kansainvälisen normalisoidun suhteen [INR] on oltava <1,5) (Huomaa: Kaikentyyppisiä antikoagulantteja käyttävät potilaat suljetaan pois tutkimuksesta.) G. Normaali elektrokardiogrammi (EKG) H. Normaali kaikukuvaus vuoden sisällä (eli kaikukardiogrammi ei paljasta mitään epänormaaleja sydänläppä-, kammio- tai seinäliikkeitä).

Tutkimuksen osa 2 (eli munasarjasyövän hoito):

A. Vahvistettu diagnoosi munasarja-, munanjohdin- tai primaarisesta peritoneaalisyövästä, jota ei voida leikata. Platinaresistentti sairaus (Progression-Free-Interval [PFI] on 1-6 kuukautta viimeisestä platinaa sisältävän kemoterapian annoksesta) tai platinaresistentti sairaus (PFI on 0-1 kuukausi):

• tauti on arvioitavissa Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1 kriteerien mukaan
• ≤4 riviä aikaisempaa systeemistä kemoterapiaa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤1 B. Naiset ≥18-vuotiaat. C. Henkisesti pätevä, kykenevä ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.

D. Aiemmasta suuresta leikkauksesta on oltava kulunut vähintään 3 viikkoa. Seuraavia toimenpiteitä ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä:

• ottamalla tarvittavat tutkimusneulabiopsiat
• röntgensäteitä läpäisemättömän pidikkeen asettaminen kasvaimen tai kasvainten paikallistamiseksi myöhempää kirurgista resektiota varten
• portin sijoittaminen keskuslaskimoon pääsyä varten
• näkyvän tai epäilyttävän kainaloimusolmukkeen hieno neulaaspiraatio tai ydinbiopsia
• neulabiopsia kliinisesti tai radiografisesti havaitusta leesiosta metastaattisen taudin poissulkemiseksi
• peritoneaalihana vesivatsaa varten

E. Laboratorioarvojen ≤2 viikkoa on oltava:

• Riittävä hematologia (valkosolujen määrä ≥3500 solua/mm3 tai ≥3,5 bil/l; granulosyytit ≥1000/μL; verihiutaleiden määrä ≥100 000 solua/mm3 tai ≥100 bil/l; ANC ≥ bil/mm3 tai 500 solua; Hgb ≥9 g/dl tai ≥90 g/l).
• Riittävä hyytymiskyky (INR:n on oltava <1,5 tai 2-3, jos koehenkilöillä on minkä tahansa tyyppinen antikoagulantti).

F. Riittävä munuaisten, maksan ja luuytimen toiminta seulontalaboratorioarvioiden perusteella. Hematologisten perustutkimusten ja kemiallisten profiilien on täytettävä seuraavat kriteerit:

• Hgb ≥9 g/dl tai 90 g/l
• hematokriitti ≥30 %
• ANC ≥1000 solua/mm3 tai 1,0 bil/l
• verihiutaleiden määrä ≥100 000 solua/mm3 tai ≥100 bil/l
• veren ureatyppi (BUN) <30 mg/dl
• kreatiniinipuhdistuma >30 ml/min
• alkalinen fosfataasi (ALP), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2x normaalin yläraja (ULN) potilailla, joilla ei ole tiedossa maksametastaaseja ja < 5x ULN potilailla, joilla tiedetään maksametastaaseja
• protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,6 x ULN, ellei se ole terapeuttisesti perusteltua

Tutkimuksen osa 3 (eli mahasyövän hoito):

A. Mahalaukun adenokarsinooman tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooman vahvistettu diagnoosi. Sairaus ei ole leikattavissa, se on paikallisesti edennyt tai metastaattinen. Myös:

• potilaat ovat refraktaarisia tai uusiutuvat vähintään yhdestä hoitolinjasta metastaattisissa olosuhteissa tai eivät siedä standardihoitoa
• tauti on arvioitavissa RECIST v.1.1 -kriteerien mukaan
• refraktaarinen tai toistuva aikaisemmasta hoidosta tai jotka eivät siedä tavanomaista hoitoa
• eivät ole saaneet sairauteensa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa tai molempia) viimeisen 6 kuukauden aikana
• ECOG PS ≤1

B. Mies tai nainen ≥18-vuotias.

C. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (eli naisten, jotka ovat ennen vaihdevuosia tai eivät kirurgisesti steriilejä) on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten raittiutta, kohdunsisäistä välinettä (IUD) tai kaksoisestelaitetta ja hormonaalista ehkäisyä, kuten ehkäisyä pillereitä ei saa käyttää) tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja raskaustestin on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani, tulee käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.

D. Henkisesti pätevä, kykenevä ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.

E. Aiemmasta suuresta leikkauksesta on oltava kulunut vähintään 3 viikkoa. Seuraavia toimenpiteitä ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä:

• ottamalla tarvittavat tutkimusneulabiopsiat
• röntgensäteitä läpäisemättömän pidikkeen asettaminen kasvaimen tai kasvainten paikallistamiseksi myöhempää kirurgista resektiota varten
• portin sijoittaminen keskuslaskimoon pääsyä varten
• näkyvän tai epäilyttävän kainaloimusolmukkeen hieno neulaaspiraatio tai ydinbiopsia
• neulabiopsia kliinisesti tai radiografisesti havaitusta leesiosta metastaattisen taudin poissulkemiseksi
• peritoneaalihana vesivatsaa varten

F. Laboratorioarvojen ≤2 viikkoa on oltava:

• Riittävä hematologia (valkosolujen määrä ≥3500 solua/mm3 tai ≥3,5 bil/l; granulosyytit ≥1000/μL; verihiutaleiden määrä ≥100 000 solua/mm3 tai ≥100 bil/l; absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC11,5,00≥50 mm) bil/l ja Hgb ≥9 g/dl tai ≥90 g/l).
• Riittävä hyytymiskyky (INR:n on oltava <1,5 tai 2-3, jos koehenkilöillä on minkä tahansa tyyppinen antikoagulantti).

G. Riittävä munuaisten, maksan ja luuytimen toiminta seulontalaboratorioarvioiden perusteella. Hematologisten perustutkimusten ja kemiallisten profiilien on täytettävä seuraavat kriteerit:

• Hgb ≥9 g/dl tai 90 g/l
• hematokriitti ≥30 %
• ANC ≥1000 solua/mm3 tai 1,0 bil/l
• verihiutaleiden määrä ≥100 000 solua/mm3 tai ≥100 bil/l
• BUN <30 mg/dl
• kreatiniinipuhdistuma >30 ml/min
• ALP-, ASAT- ja ALAT-arvot <2x ULN potilailla, joilla ei ole tiedossa maksametastaasseja ja <5x ULN potilailla, joilla tiedetään maksametastaaseja
• PT ja aPTT ≤1,6x ULN, ellei se ole terapeuttisesti perusteltua

Poissulkemiskriteerit: Potilaat, joilla on jokin seuraavista ominaisuuksista, suljetaan pois:

Tutkimuksen osat 1, 2 ja 3 (eli rintasyövän neoadjuvanttihoito ja munasarjasyövän ja mahasyövän hoidot, vastaavasti):

A. Vakava lääketieteellinen sairaus, kuten merkittävä sydänsairaus (esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, oireinen sepelvaltimotauti, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, hallitsematon tai oireinen sydämen rytmihäiriö tai New York Heart Associationin luokka III tai IV) tai vakava heikentävä keuhkosairaus, joka saattaa lisätä potilaiden määrää ' myrkyllisyyden riski

B. Valtimotromboottinen tapahtuma, aivohalvaus tai ohimenevä iskemiakohtaus viimeisten 12 kuukauden aikana

C. Hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine > 160 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 90 mm Hg) tai perifeerinen verisuonisairaus ≥ asteen 2

D. Aktiivinen keskushermosto (CNS), epiduraalinen kasvain tai etäpesäke tai aivometastaasi.

E. Mikä tahansa aktiivinen hallitsematon verenvuoto tai verenvuotodiateesi.

F. Todisteet aktiivisesta infektiosta seulonnan ja mahdollisen akuutin hoidon aikana on saatava päätökseen 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista.

G. Potilaat, joilla on tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, tunnettu aktiivinen virushepatiitti A-, B- ja C-virus tai tiedossa ollut tuberkuloosi, vaikka niitä hoidetaan ja he ovat remissiossa. (Ei-tarttuva maksasairaus on sallittu, eli NASH tai kirroosiluokat A ja B, mutta ei C.)

H. Vakava tai parantumaton haava, ihohaava tai parantumaton luunmurtuma

I. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi viimeisen 6 kuukauden aikana.

J. Koliitin historia.

K. Albumiini <2,5 g/dl tai <25 g/l.

L. Mikä tahansa tila tai poikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa potilaiden turvallisuuden.

M. Ei halua tai pysty noudattamaan protokollavaatimuksia.

N. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta standardi- tai tutkimushoitoa syöpäänsä tai mitä tahansa muuta tutkittavaa ainetta mihin tahansa indikaatioon viimeisen kolmen viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista.

O. Kaikenlaisen välittömän palliatiivisen hoidon vaatimus, mukaan lukien leikkaus ja säteily.

P. Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus, paitsi jos heillä on ollut lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminta ja he ovat hyvin korvaushoidossa (Huomautus: diabetes mellitus, vitiligo ja autoimmuunikilpirauhastulehduksesta johtuva jäännöskilpirauhasen vajaatoiminta ovat sallittuja.)

K. Kortikosteroideja käyttävät potilaat. (Potilaiden, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka käyttävät pieniannoksisia steroideja ennen tutkimusta, on oltava poissa steroideista vähintään 4 viikon ajan, ja niiden on oltava stabiileja magneettikuvauksella (MRI), joka osoittaa vakaan 8 viikkoa ennen tutkimusta.)

R. Mikä tahansa elävä virusrokote 30 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista (Huomaa: Kausi-influenssarokote on hyväksyttävä.)

S. Tunnettu yliherkkyys OPDIVOlle tai YERVOY:lle tai niiden apuaineille.

T. Tutkimuksen osien 2 ja 3 osalta (eli munasarjasyöpäpotilaat ja vastaavasti mahasyöpäpotilaat) - vaatimus jatkuvasta tai toistuvasta (eli kerran viikossa) ulkoisesta tyhjennyksestä kahden viikon sisällä ennen ilmoittautumista.