Kombination von Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit Brust-, Eierstock- und Magenkrebs

Einschlusskriterien: Patienten müssen vor der Aufnahme alle Einschlusskriterien erfüllen:

Für Teil 1 der Studie (d. h. neoadjuvante Therapie von Brustkrebs):

A. Stadium II-III-Erkrankung mit vorhandenem Primärkrebs, invasiver Brustkrebs, bestätigt durch Kernnadelbiopsie (CNB) oder Inzisionsbiopsie (Exzisionsbiopsie ist nicht zulässig):

• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) negativ. (Hinweis: Patienten, die HER2Neu+3 oder HER2Neu+ durch FISH sind, sind ausgeschlossen, da es eine von der FDA zugelassene Therapie mit bekanntem klinischem Nutzen im neoadjuvanten Setting gibt.)
• die Krankheit zuvor unbehandelt und operabel ist und nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie eine Operation (z. B. Mastektomie oder Lumpektomie) beabsichtigt ist
• die Erkrankung muss in der Brust radiologisch messbar sein. (röntgenologisch messbare Erkrankung ist definiert als längster Durchmesser ≥1,0 ​​cm)
• die Erkrankung kann nicht nur eine axilläre Erkrankung sein (d. h. kein identifizierbarer Tumor in der Brust, der bei körperlicher Untersuchung oder Röntgenuntersuchung ≥ 1,0 cm groß ist)
• die Krankheit kann multizentrisch oder bilateral sein, vorausgesetzt, die Zielläsion erfüllt die oben genannten Eignungskriterien
• Brustkrebspatientinnen mit lobulärer und duktaler Histologie werden eingeschlossen. (Hinweis: Bei Patienten mit klinisch positiven Achselhöhlen kann eine histologische Bestätigung durch Biopsie oder Feinnadelaspiration durchgeführt werden.) B. Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren. C. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden (wie Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP] oder Doppelbarrieresystem und hormonelle Empfängnisverhütung wie Empfängnisverhütung). Pillen können nicht verwendet werden) während der Studie und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studie und muss innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

D. Geistig kompetent, in der Lage zu verstehen und bereit, die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

E. Mindestens 4 Wochen müssen seit einer früheren größeren Operation vergangen sein. Die folgenden Eingriffe gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe:

• Beschaffung der erforderlichen Forschungsnadelbiopsien
• Platzierung eines röntgendichten Clips zur Lokalisierung eines Tumors oder von Tumoren für die anschließende chirurgische Resektion
• Anlage eines Ports für einen zentralvenösen Zugang
• Feinnadelaspiration eines prominenten oder verdächtigen axillären Lymphknotens
• Nadelbiopsie einer klinisch oder radiologisch nachgewiesenen Läsion zum Ausschluss einer Metastasierung

F. Laborwerte ≤2 Wochen müssen sein:

• Angemessene Hämatologie (weiße Blutkörperchen [WBC] ≥3500 Zellen/mm3 oder ≥3,5 bil/l; Granulozyten ≥1.000/μl; Thrombozytenzahl ≥100.000 Zellen/mm3 oder ≥100 bil/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1.500 Zellen /mm3 oder ≥1,5 bil/L und Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dL oder ≥90 g/L).
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min.
• Ausreichende Gerinnung (International Normalized Ratio [INR] muss <1,5 sein) (Hinweis: Patienten, die Antikoagulanzien jeglicher Art erhalten, sind von der Studie ausgeschlossen.) G. Normales Elektrokardiogramm (EKG) H. Normales Echokardiogramm innerhalb eines Jahres (d. h. das Echokardiogramm zeigt keine abnormalen Herzklappen, Kammern oder Wandbewegungen).

Für Teil 2 der Studie (d. h. Therapie von Eierstockkrebs):

A. Bestätigte Diagnose eines inoperablen epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkrebs. Platinresistente Erkrankung (progressionsfreies Intervall [PFI] von 1-6 Monaten seit der letzten Dosis einer platinhaltigen Chemotherapie) oder platinrefraktäre Erkrankung (PFI von 0-1 Monat):

• die Krankheit ist nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1 auswertbar
• ≤4 Linien einer vorherigen systemischen Chemotherapie
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 B. Frauen ≥18 Jahre. C. Geistig kompetent, in der Lage zu verstehen und bereit, die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

D. Seit einer früheren größeren Operation müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein. Die folgenden Eingriffe gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe:

• Erhalten der erforderlichen Forschungsnadelbiopsien
• Platzierung eines röntgendichten Clips zur Lokalisierung eines Tumors oder von Tumoren für die anschließende chirurgische Resektion
• Anlage eines Ports für einen zentralvenösen Zugang
• Feinnadelaspiration oder Stanzbiopsie eines prominenten oder verdächtigen axillären Lymphknotens
• Nadelbiopsie einer klinisch oder radiologisch nachgewiesenen Läsion zum Ausschluss einer Metastasierung
• Peritonealpunktion für Aszites

E. Laborwerte ≤2 Wochen müssen sein:

• Angemessene Hämatologie (WBC ≥ 3500 Zellen/mm3 oder ≥ 3,5 Milliarden/l; Granulozyten ≥ 1.000/μl; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 oder ≥ 100 Milliarden/l; ANC ≥ 1.500 Zellen/mm3 oder ≥ 1,5 Milliarden/l; und Hgb ≥9 g/dl oder ≥90 g/l).
• Angemessene Gerinnung (INR muss < 1,5 oder 2-3 sein, wenn die Probanden Antikoagulanzien jeglicher Art erhalten).

F. Angemessene Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion basierend auf Screening-Laborbeurteilungen. Hämatologische Ausgangsstudien und Chemieprofile müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

• Hgb ≥9 g/dl oder 90 g/l
• Hämatokrit ≥30 %
• ANC ≥1000 Zellen/mm3 oder 1,0 Mrd./l
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 oder ≥ 100 bil/l
• Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) < 30 mg/dL
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
• alkalische Phosphatase (ALP), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Patienten ohne bekannte Lebermetastasen und < 5 x ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
• Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,6x ULN, sofern nicht therapeutisch gerechtfertigt

Für Teil 3 der Studie (d. h. Therapie von Magenkrebs):

A. Bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Magens oder eines Adenokarzinoms des gastroösophagealen Überganges. Die Krankheit ist inoperabel, lokal fortgeschritten oder metastasiert. Auch:

• Patienten sind refraktär oder rezidivierend gegenüber mindestens einer Therapielinie im metastasierten Setting oder haben eine Unverträglichkeit gegenüber einer Standardtherapie
• die Krankheit ist nach den Kriterien von RECIST v.1.1 auswertbar
• refraktär oder rezidivierend von einer früheren Therapie oder intolerant gegenüber einer Standardtherapie
• in den letzten 6 Monaten keine neoadjuvante oder adjuvante Behandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie oder beides) für ihre Erkrankung erhalten haben
• ECOG-PS ≤1

B. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.

C. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. B. Abstinenz, Intrauterinpessar (IUP) oder Doppelbarrieresystem und hormonelle Empfängnisverhütung wie Empfängnisverhütung). Pillen können nicht verwendet werden) während der Studie und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studie und muss innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sollten während der Studie und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studie eine wirksame Verhütung anwenden.

D. Geistig kompetent, in der Lage zu verstehen und bereit, die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

E. Mindestens 3 Wochen müssen seit einer früheren größeren Operation vergangen sein. Die folgenden Eingriffe gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe:

• Erhalten der erforderlichen Forschungsnadelbiopsien
• Platzierung eines röntgendichten Clips zur Lokalisierung eines Tumors oder von Tumoren für die anschließende chirurgische Resektion
• Anlage eines Ports für einen zentralvenösen Zugang
• Feinnadelaspiration oder Stanzbiopsie eines prominenten oder verdächtigen axillären Lymphknotens
• Nadelbiopsie einer klinisch oder radiologisch nachgewiesenen Läsion zum Ausschluss einer Metastasierung
• Peritonealpunktion für Aszites

F. Laborwerte ≤2 Wochen müssen sein:

• Angemessene Hämatologie (WBC ≥3500 Zellen/mm3 oder ≥3,5 bil/l; Granulozyten ≥1.000/μl; Thrombozytenzahl ≥100.000 Zellen/mm3 oder ≥100 bil/l; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500 Zellen/mm3 oder ≥1,5 bil/l und Hgb ≥9 g/dl oder ≥90 g/l).
• Angemessene Gerinnung (INR muss < 1,5 oder 2-3 sein, wenn die Probanden Antikoagulanzien jeglicher Art erhalten).

G. Angemessene Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion basierend auf Screening-Laborbeurteilungen. Hämatologische Ausgangsstudien und Chemieprofile müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

• Hgb ≥9 g/dl oder 90 g/l
• Hämatokrit ≥30 %
• ANC ≥1000 Zellen/mm3 oder 1,0 Mrd./l
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 oder ≥ 100 bil/l
• BUN < 30 mg/dl
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
• ALP, AST und ALT < 2 x ULN bei Patienten ohne bekannte Lebermetastasen und < 5 x ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
• PT und aPTT ≤ 1,6 x ULN, sofern nicht therapeutisch gerechtfertigt

Ausschlusskriterien: Patienten mit einem der folgenden Merkmale werden ausgeschlossen:

Für Teil 1, 2 und 3 der Studie (d. h. neoadjuvante Therapie von Brustkrebs und Therapien von Eierstockkrebs bzw. Magenkrebs):

A. Schwere medizinische Erkrankung, wie z. B. schwere Herzerkrankung (z. B. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte oder symptomatische Herzrhythmusstörungen oder New-York-Heart-Association-Klasse III oder IV) oder schwere schwächende Lungenerkrankung, die potenziell mehr Patienten haben würde ' Toxizitätsrisiko

B. Arterielles thrombotisches Ereignis, Schlaganfall oder transitorische Ischämieattacke innerhalb der letzten 12 Monate

C. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg) oder periphere Gefäßerkrankung ≥ Grad 2

D. Aktives Zentralnervensystem (ZNS), epiduraler Tumor oder Metastasen oder Hirnmetastasen.

E. Jede aktive unkontrollierte Blutung oder eine Blutungsdiathese.

F. Der Nachweis einer aktiven Infektion während des Screenings und jede akute Therapie muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung abgeschlossen sein.

G. Patienten mit bekannter HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus), bekannter aktiver Virushepatitis A, B und C oder bekannter Tuberkulose in der Anamnese, selbst wenn sie behandelt und in Remission sind. (Nicht infektiöse Lebererkrankungen sind erlaubt, d. h. NASH oder Zirrhose der Klassen A und B, aber nicht C.)

H. Schwere oder nicht heilende Wunde, Hautgeschwür oder nicht heilender Knochenbruch

I. Bauchfistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdomineller Abszess innerhalb der letzten 6 Monate.

J. Eine Geschichte von Colitis.

K. Albumin < 2,5 g/dl oder < 25 g/l.

L. Alle Zustände oder Anomalien, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit der Patienten gefährden könnten.

M. Nicht willens oder nicht in der Lage, den Protokollanforderungen zu folgen.

N. Patienten, die in den letzten 3 Wochen vor der Teilnahme an der Studie eine andere Standard- oder Prüfbehandlung für ihren Krebs oder einen anderen Prüfwirkstoff für eine beliebige Indikation erhalten haben.

O. Erfordernis einer sofortigen palliativen Behandlung jeglicher Art, einschließlich Operation und Bestrahlung.

P. Personen mit Autoimmunerkrankungen, außer wenn sie eine Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz hatten und gut mit einer Ersatztherapie behandelt werden (Hinweis: Diabetes mellitus, Vitiligo und verbleibende Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis sind erlaubt.)

F. Patienten auf Kortikosteroiden. (Patienten mit ZNS-Metastasen, die vor der Studie niedrig dosierte Steroide erhalten haben, müssen mindestens 4 Wochen lang keine Steroide eingenommen haben und stabil sein, wobei die Magnetresonanztomographie (MRT) Stabilität über 8 Wochen vor der Aufnahme zeigt.)

R. Jeder Lebendvirusimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Therapie (Hinweis: Impfung gegen saisonale Grippe ist akzeptabel.)

S. Bekannte Überempfindlichkeit gegen OPDIVO oder YERVOY oder deren Hilfsstoffe.

T. Für Teil 2 und 3 der Studie (d. h. oder Patienten mit Eierstockkrebs bzw. Magenkrebs) – Erfordernis dauerhafter oder häufiger (d. h. einmal pro Woche) externer Drainagen innerhalb von zwei Wochen vor der Aufnahme.