Combinazione di Nivolumab e Ipilimumab nei pazienti con carcinoma mammario, ovarico e gastrico

Criteri di inclusione: i pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione prima dell'arruolamento:

Per la Parte 1 dello studio (ossia, terapia neoadiuvante del carcinoma mammario):

A. Malattia in stadio II-III, con carcinoma primario in atto, carcinoma mammario invasivo confermato da biopsia con ago centrale (CNB) o biopsia incisionale (la biopsia escissionale non è consentita):

• ibridazione fluorescente in situ (FISH) negativo. (Nota: le pazienti che sono HER2Neu+3 o HER2Neu+ mediante FISH sono escluse, in quanto esiste una terapia approvata dalla FDA con benefici clinici noti nell'impostazione neoadiuvante.)
• la malattia non è stata precedentemente trattata, è operabile e si intende sottoporsi a intervento chirurgico (ad es. mastectomia o nodulectomia) dopo il completamento della terapia neoadiuvante
• la malattia deve essere misurabile radiograficamente nel seno. (la malattia misurabile radiograficamente è definita come il diametro più lungo ≥1,0 ​​cm)
• la malattia non può essere solo malattia ascellare (cioè nessun tumore identificabile nel seno che è ≥1,0 ​​cm all'esame fisico o allo studio radiografico)
• la malattia può essere multicentrica o bilaterale, a condizione che la lesione target soddisfi i criteri di ammissibilità di cui sopra
• saranno incluse le pazienti con carcinoma mammario con istologia lobulare e duttale. (Nota: nei pazienti con ascelle clinicamente positive, può essere eseguita la conferma istologica mediante biopsia o agoaspirato.) B. Donne di età ≥18 anni. C. Le donne in età fertile (ovvero donne in pre-menopausa o non sterili chirurgicamente) devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (come l'astinenza, il dispositivo intrauterino [IUD] o il dispositivo a doppia barriera e la contraccezione ormonale come il controllo delle nascite pillole non possono essere utilizzate) durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio, e deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

D. Mentalmente competente, in grado di comprendere e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato.

E. Devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi precedente intervento chirurgico importante. Le seguenti procedure non sono considerate procedure chirurgiche maggiori:

• Ottenere le biopsie dell'ago di ricerca richieste
• Posizionamento di una clip radiopaca per localizzare uno o più tumori per la successiva resezione chirurgica
• Posizionamento di un port per l'accesso venoso centrale
• Agoaspirato di un linfonodo ascellare prominente o sospetto
• Biopsia con ago di una lesione rilevata clinicamente o radiograficamente per escludere una malattia metastatica

F. I valori di laboratorio ≤2 settimane devono essere:

• Ematologia adeguata (globuli bianchi [WBC] ≥3500 cellule/mm3 o ≥3,5 bil/L; granulociti ≥1.000/μL; conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3 o ≥100 bil/L; conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥1.500 cellule /mm3 o ≥1,5 bil/L ed emoglobina (Hgb) ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
• Clearance della creatinina >30 ml/min.
• Coagulazione adeguata (l'International Normalized Ratio [INR] deve essere <1,5) (Nota: i pazienti trattati con anticoagulanti di qualsiasi tipo sono esclusi dallo studio.) G. Elettrocardiogramma (ECG) normale H. Ecocardiogramma normale entro un anno (ovvero, l'ecocardiogramma non rivela alcuna anomalia delle valvole cardiache, delle camere o del movimento della parete).

Per la Parte 2 dello studio (vale a dire, la terapia del carcinoma ovarico):

A. Diagnosi confermata di carcinoma ovarico epiteliale non resecabile, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario. Malattia resistente al platino (intervallo libero da progressione [PFI] pari a 1-6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia contenente platino) o malattia refrattaria al platino (PFI pari a 0-1 mese):

• la malattia è valutabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1
• ≤4 linee di precedente chemioterapia sistemica
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 B. Donne di età ≥18 anni. C. Mentalmente competente, in grado di comprendere e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato.

D. Devono essere trascorse almeno 3 settimane da qualsiasi precedente intervento chirurgico importante. Le seguenti procedure non sono considerate procedure chirurgiche maggiori:

• ottenere le biopsie con ago di ricerca richieste
• posizionamento di una clip radiopaca per localizzare uno o più tumori per la successiva resezione chirurgica
• posizionamento di un port per l'accesso venoso centrale
• agoaspirato o biopsia centrale di un linfonodo ascellare prominente o sospetto
• agobiopsia di una lesione rilevata clinicamente o radiograficamente per escludere una malattia metastatica
• rubinetto peritoneale per ascite

E. I valori di laboratorio ≤2 settimane devono essere:

• Ematologia adeguata (WBC ≥3500 cellule/mm3 o ≥3,5 bil/L; granulociti ≥1.000/μL; conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3 o ≥100 bil/L; ANC ≥1.500 cellule/mm3 o ≥1,5 bil/L; e Hgb ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
• Coagulazione adeguata (l'INR deve essere <1,5 o 2-3 se i soggetti assumono anticoagulanti di qualsiasi tipo).

F. Adeguata funzionalità renale, epatica e del midollo osseo basata su valutazioni di laboratorio di screening. Gli studi ematologici di base e i profili chimici devono soddisfare i seguenti criteri:

• Hgb ≥9 g/dL o 90 g/L
• ematocrito ≥30%
• ANC ≥1000 cellule/mm3 o 1,0 bil/L
• conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3 o ≥100 bil/L
• azoto ureico nel sangue (BUN) <30 mg/dL
• clearance della creatinina >30 ml/min
• fosfatasi alcalina (ALP), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <2 volte il limite superiore della norma (ULN) in pazienti senza metastasi epatiche note e <5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche note
• tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,6x ULN a meno che non sia giustificato dal punto di vista terapeutico

Per la Parte 3 dello studio (cioè, la terapia del cancro gastrico):

A. Diagnosi confermata di adenocarcinoma gastrico o di adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea. La malattia è inoperabile, localmente avanzata o metastatica. Anche:

• i pazienti sono refrattari o ricorrenti da almeno una linea di terapia nel setting metastatico o intolleranti alla terapia standard
• la malattia è valutabile secondo i criteri RECIST v.1.1
• refrattario o ricorrente da una precedente terapia, o intollerante alla terapia standard
• non hanno ricevuto trattamento neoadiuvante o adiuvante (chemioterapia, radioterapia o entrambi) per la loro malattia negli ultimi 6 mesi
• PS ECOG ≤1

B. Maschio o femmina di età ≥18 anni.

C. Le donne in età fertile (ovvero donne in pre-menopausa o non sterili chirurgicamente) devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (come l'astinenza, il dispositivo intrauterino (IUD) o il dispositivo a doppia barriera e la contraccezione ormonale come il controllo delle nascite pillole non possono essere utilizzate) durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio, e deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio.

D. Mentalmente competente, in grado di comprendere e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato.

E. Devono essere trascorse almeno 3 settimane da qualsiasi precedente intervento chirurgico importante. Le seguenti procedure non sono considerate procedure chirurgiche maggiori:

• ottenere le biopsie con ago di ricerca richieste
• posizionamento di una clip radiopaca per localizzare uno o più tumori per la successiva resezione chirurgica
• posizionamento di un port per l'accesso venoso centrale
• agoaspirato o biopsia centrale di un linfonodo ascellare prominente o sospetto
• agobiopsia di una lesione rilevata clinicamente o radiograficamente per escludere una malattia metastatica
• rubinetto peritoneale per ascite

F. I valori di laboratorio ≤2 settimane devono essere:

• Ematologia adeguata (WBC ≥3500 cellule/mm3 o ≥3,5 bil/L; granulociti ≥1.000/μL; conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3 o ≥100 bil/L; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 cellule/mm3 o ≥1,5 bil/L e Hgb ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
• Coagulazione adeguata (l'INR deve essere <1,5 o 2-3 se i soggetti assumono anticoagulanti di qualsiasi tipo).

G. Adeguata funzionalità renale, epatica e del midollo osseo basata su valutazioni di laboratorio di screening. Gli studi ematologici di base e i profili chimici devono soddisfare i seguenti criteri:

• Hgb ≥9 g/dL o 90 g/L
• ematocrito ≥30%
• ANC ≥1000 cellule/mm3 o 1,0 bil/L
• conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3 o ≥100 bil/L
• BUN <30 mg/dL
• clearance della creatinina >30 ml/min
• ALP, AST e ALT <2x ULN in pazienti senza metastasi epatiche note e <5x ULN in pazienti con metastasi epatiche note
• PT e aPTT ≤1,6x ULN a meno che non sia giustificato dal punto di vista terapeutico

Criteri di esclusione: Saranno esclusi i pazienti con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche:

Per le parti 1, 2 e 3 dello studio (ossia, terapia neoadiuvante del carcinoma mammario e terapie del carcinoma ovarico e del carcinoma gastrico, rispettivamente):

A. Malattie mediche gravi, come malattie cardiache significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, malattia coronarica sintomatica, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmia cardiaca incontrollata o sintomatica o classe III o IV della New York Heart Association) o grave malattia polmonare debilitante, che potrebbero potenzialmente aumentare i pazienti ' rischio di tossicità

B. Evento trombotico arterioso, ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi

C. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg) o malattia vascolare periferica ≥grado 2

D. Sistema nervoso centrale (SNC) attivo, tumore epidurale o metastasi o metastasi cerebrali.

E. Qualsiasi sanguinamento incontrollato attivo o diatesi sanguinante.

F. Evidenza di infezione attiva durante lo screening e qualsiasi terapia acuta deve essere completata entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

G. Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite virale attiva nota A, B e C, o storia nota di tubercolosi, anche se trattati e in remissione. (È consentita la malattia epatica non infettiva, ad esempio NASH o cirrosi di classe A e B, ma non C.)

H. Ferita grave o che non guarisce, ulcera cutanea o frattura ossea che non guarisce

I. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi.

J. Una storia di colite.

K. Albumina <2,5 g/dL o <25 g/L.

L. Qualsiasi condizione o anomalia che possa, a giudizio dello sperimentatore, compromettere la sicurezza dei pazienti.

M. Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.

N. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altro trattamento standard o sperimentale per il cancro o qualsiasi altro agente sperimentale per qualsiasi indicazione nelle ultime 3 settimane prima della partecipazione allo studio.

O. Necessità di trattamenti palliativi immediati di qualsiasi tipo, inclusi interventi chirurgici e radiazioni.

P. Soggetti con malattie autoimmuni, tranne se hanno avuto insufficienza surrenalica o ipofisaria e stanno bene in terapia sostitutiva (Nota: sono ammessi diabete mellito, vitiligine e ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune.)

D. Pazienti in terapia con corticosteroidi. (I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale trattati con steroidi a basso dosaggio prima dello studio devono essere senza steroidi per almeno 4 settimane e devono essere stabili con risonanza magnetica (MRI) che dimostri stabilità oltre 8 settimane prima dell'arruolamento.)

R. Qualsiasi vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia (Nota: il vaccino contro l'influenza stagionale è accettabile).

S. Ipersensibilità nota a OPDIVO o YERVOY o ai loro eccipienti.

T. Per le parti 2 e 3 dello studio (rispettivamente o pazienti con carcinoma ovarico e carcinoma gastrico) - requisito di drenaggi esterni permanenti o frequenti (ad esempio, una volta alla settimana) entro due settimane prima dell'arruolamento.