Skojarzenie niwolumabu i ipilimumabu u pacjentów z rakiem piersi, jajnika i żołądka

Kryteria włączenia: Pacjenci muszą spełnić wszystkie kryteria włączenia przed włączeniem:

Część 1 badania (tj. terapia neoadjuwantowa raka piersi):

A. Stopień zaawansowania choroby II-III, z rakiem pierwotnym, inwazyjnym rakiem piersi potwierdzonym biopsją gruboigłową (CNB) lub biopsją nacięcia (biopsja wycinająca nie jest dozwolona):

• fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) ujemna. (Uwaga: pacjenci z HER2Neu+3 lub HER2Neu+ na podstawie FISH są wykluczeni, ponieważ istnieje terapia zatwierdzona przez FDA o znanych korzyściach klinicznych w leczeniu neoadiuwantowym).
• choroba jest wcześniej nieleczona, operacyjna i planuje poddać się operacji (np. mastektomii lub lumpektomii) po zakończeniu leczenia neoadiuwantowego
• choroba musi być mierzalna radiologicznie w piersi. (chorobę mierzalną radiologicznie definiuje się jako najdłuższą średnicę ≥1,0 ​​cm)
• choroba nie może być tylko chorobą pachową (tj. brak możliwego do zidentyfikowania guza w piersi, który ma ≥1,0 ​​cm w badaniu przedmiotowym lub badaniu radiologicznym)
• choroba może być wieloośrodkowa lub obustronna, pod warunkiem, że docelowa zmiana spełnia powyższe kryteria kwalifikacji
• uwzględnione zostaną pacjentki z rakiem piersi z histologią zrazikową i przewodową. (Uwaga: u pacjentów z klinicznie dodatnimi pachami można wykonać potwierdzenie histologiczne za pomocą biopsji lub aspiracji cienkoigłowej). B. Kobiety w wieku ≥18 lat. C. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. kobiety przed menopauzą lub kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie) muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (takie jak abstynencja, wkładka wewnątrzmaciczna [IUD] lub wkładka z podwójną barierą oraz hormonalna antykoncepcja, taka jak antykoncepcja pigułek nie można stosować) w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu oraz muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

D. Sprawny umysłowo, zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania formularza świadomej zgody.

E. Od jakiejkolwiek wcześniejszej poważnej operacji muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Następujące procedury nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny:

• Uzyskanie wymaganych badań biopsji igłowych
• Umieszczenie klipsa nieprzepuszczającego promieni rentgenowskich w celu zlokalizowania guza lub guzów w celu późniejszej resekcji chirurgicznej
• Umieszczenie portu do centralnego dostępu żylnego
• Aspiracja cienkoigłowa wydatnego lub podejrzanego węzła chłonnego pachowego
• Biopsja igłowa zmiany wykrytej klinicznie lub radiologicznie w celu wykluczenia przerzutów

F. Wartości laboratoryjne ≤2 tygodnie muszą wynosić:

• Właściwa hematologia (białe krwinki [WBC] ≥3500 komórek/mm3 lub ≥3,5 miliarda/l; granulocyty ≥1000/μl; liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3 lub ≥100 miliardów/l; bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych [ANC] ≥1500 komórek /mm3 lub ≥1,5 miliarda/l oraz hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dl lub ≥90 g/l).
• Klirens kreatyniny >30 ml/min.
• Odpowiednia koagulacja (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] musi wynosić <1,5) (Uwaga: pacjenci przyjmujący antykoagulanty dowolnego typu są wykluczeni z badania). G. Normalny elektrokardiogram (EKG) H. Normalny echokardiogram w ciągu jednego roku (tj. echokardiogram nie ujawnia żadnych nieprawidłowych zastawek, komór serca ani ruchu ścian).

Część 2 badania (tj. terapia raka jajnika):

A. Potwierdzone rozpoznanie nieoperacyjnego nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Choroba oporna na platynę (okres wolny od progresji [PFI] wynoszący 1-6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii zawierającej platynę) lub choroba oporna na platynę (PFI wynoszący 0-1 miesiąc):

• choroba jest możliwa do oceny zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v.1.1
• ≤4 linie wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 B. Kobiety w wieku ≥18 lat. C. Sprawny psychicznie, zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania formularza świadomej zgody.

D. Od jakiejkolwiek wcześniejszej poważnej operacji muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Następujące procedury nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny:

• uzyskanie wymaganych badań biopsji igłowych
• umieszczenie zacisku nieprzepuszczającego promieni rentgenowskich w celu zlokalizowania guza lub guzów w celu późniejszej resekcji chirurgicznej
• umieszczenie portu do centralnego dostępu żylnego
• aspiracja cienkoigłowa lub biopsja gruboigłowa wydatnego lub podejrzanego węzła chłonnego pachowego
• biopsja igłowa zmiany wykrytej klinicznie lub radiologicznie w celu wykluczenia przerzutów
• nakłucie otrzewnej w przypadku wodobrzusza

E. Wartości laboratoryjne ≤2 tygodnie muszą wynosić:

• Odpowiednia hematologia (WBC ≥3500 komórek/mm3 lub ≥3,5 bilarda/l; granulocyty ≥1000/μl; liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3 lub ≥100 bili/l; ANC ≥1500 komórek/mm3 lub ≥1,5 bilarda/l; oraz Hgb ≥9 g/dl lub ≥90 g/l).
• Odpowiednia koagulacja (INR musi wynosić <1,5 lub 2-3, jeśli badani przyjmują antykoagulanty dowolnego typu).

F. Odpowiednia czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego w oparciu o przesiewowe oceny laboratoryjne. Wyjściowe badania hematologiczne i profile chemiczne muszą spełniać następujące kryteria:

• Hgb ≥9 g/dl lub 90 g/l
• hematokryt ≥30%
• ANC ≥1000 komórek/mm3 lub 1,0 bilarda/l
• liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3 lub ≥100 miliardów/l
• azot mocznikowy we krwi (BUN) <30 mg/dl
• klirens kreatyniny >30 ml/min
• fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <2x górna granica normy (GGN) u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do wątroby i <5x GGN u pacjentów z rozpoznanymi przerzutami do wątroby
• czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,6x GGN, chyba że jest to uzasadnione terapeutycznie

Część 3 badania (tj. terapia raka żołądka):

A. Potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego. Choroba jest nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub przerzutowa. Również:

• pacjenci są oporni na leczenie lub nawracający po co najmniej jednej linii leczenia z przerzutami lub nie tolerują standardowej terapii
• choroba jest oceniana zgodnie z kryteriami RECIST v.1.1
• oporne lub nawracające po wcześniejszej terapii lub nietolerujące standardowej terapii
• nie otrzymywali leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego (chemioterapii, radioterapii lub obu) z powodu swojej choroby w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• ECOGPS ≤1

B. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.

C. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. kobiety przed menopauzą lub kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie) muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (takie jak abstynencja, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wkładka z podwójną barierą oraz hormonalna antykoncepcja, taka jak antykoncepcja pigułek nie można stosować) w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu oraz muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu badania.

D. Sprawny umysłowo, zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania formularza świadomej zgody.

E. Od jakiejkolwiek wcześniejszej poważnej operacji muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Następujące procedury nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny:

• uzyskanie wymaganych badań biopsji igłowych
• umieszczenie zacisku nieprzepuszczającego promieni rentgenowskich w celu zlokalizowania guza lub guzów w celu późniejszej resekcji chirurgicznej
• umieszczenie portu do centralnego dostępu żylnego
• aspiracja cienkoigłowa lub biopsja gruboigłowa wydatnego lub podejrzanego węzła chłonnego pachowego
• biopsja igłowa zmiany wykrytej klinicznie lub radiologicznie w celu wykluczenia przerzutów
• nakłucie otrzewnej w przypadku wodobrzusza

F. Wartości laboratoryjne ≤2 tygodnie muszą wynosić:

• Właściwa hematologia (WBC ≥3500 komórek/mm3 lub ≥3,5 bilarda/l; granulocyty ≥1000/μl; liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3 lub ≥100 bili/l; bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 komórek/mm3 lub ≥1,5 bil/l i Hgb ≥9 g/dl lub ≥90 g/l).
• Odpowiednia koagulacja (INR musi wynosić <1,5 lub 2-3, jeśli badani przyjmują antykoagulanty dowolnego typu).

G. Odpowiednia czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego w oparciu o przesiewowe oceny laboratoryjne. Wyjściowe badania hematologiczne i profile chemiczne muszą spełniać następujące kryteria:

• Hgb ≥9 g/dl lub 90 g/l
• hematokryt ≥30%
• ANC ≥1000 komórek/mm3 lub 1,0 bilarda/l
• liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3 lub ≥100 miliardów/l
• BUŁKA <30 mg/dl
• klirens kreatyniny >30 ml/min
• ALP, AST i ALT <2x GGN u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do wątroby i <5x GGN u pacjentów ze znanymi przerzutami do wątroby
• PT i aPTT ≤1,6x GGN, chyba że jest to uzasadnione terapeutycznie

Kryteria wykluczenia: Pacjenci z którąkolwiek z poniższych cech zostaną wykluczeni:

W przypadku części 1, 2 i 3 badania (tj. terapii neoadjuwantowej raka piersi i odpowiednio terapii raka jajnika i raka żołądka):

A. Poważna choroba medyczna, taka jak poważna choroba serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, objawowa choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowana lub objawowa arytmia serca lub klasa III lub IV wg New York Heart Association) lub ciężka, wyniszczająca choroba płuc, która potencjalnie zwiększałaby liczbę pacjentów „ryzyko toksyczności”.

B. Tętnicze zdarzenie zakrzepowe, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 12 miesięcy

C. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 160 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg) lub choroba naczyń obwodowych ≥ 2. stopnia

D. Aktywny ośrodkowy układ nerwowy (OUN), guz zewnątrzoponowy lub przerzuty lub przerzuty do mózgu.

E. Jakiekolwiek aktywne niekontrolowane krwawienie lub skaza krwotoczna.

F. Dowód na aktywną infekcję podczas badania przesiewowego i wszelkie ostre leczenie należy zakończyć w ciągu 7 dni przed włączeniem.

G. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), znanym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B i C lub gruźlicą w wywiadzie, nawet jeśli są leczeni i są w remisji. (Dozwolona jest niezakaźna choroba wątroby, tj. NASH lub marskość klasy A i B, ale nie C.)

H. Poważna lub niegojąca się rana, owrzodzenie skóry lub niegojące się złamanie kości

I. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

J. Historia zapalenia jelita grubego.

K. Albumina <2,5 g/dl lub <25 g/l.

L. Każdy stan lub nieprawidłowość, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów.

M. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu.

N. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne standardowe lub eksperymentalne leczenie nowotworu lub jakikolwiek inny badany lek z dowolnego wskazania w ciągu ostatnich 3 tygodni przed udziałem w badaniu.

O. Konieczność natychmiastowego leczenia paliatywnego wszelkiego rodzaju, w tym chirurgii i radioterapii.

P. Osoby z chorobami autoimmunologicznymi, z wyjątkiem pacjentów z niedoczynnością nadnerczy lub przysadki mózgowej i stosujących terapię zastępczą (Uwaga: dozwolona jest cukrzyca, bielactwo i resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy).

P. Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy. (Pacjenci z przerzutami do OUN przyjmujący steroidy w małej dawce przed badaniem muszą być odstawieni od steroidów przez co najmniej 4 tygodnie i muszą być stabilni za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) wykazującego stabilność przez 8 tygodni przed włączeniem do badania).

R. Każda szczepionka zawierająca żywe wirusy w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem terapii (Uwaga: szczepionka przeciw grypie sezonowej jest dopuszczalna).

S. Znana nadwrażliwość na OPDIVO lub YERVOY lub na ich substancje pomocnicze.

T. W przypadku części 2 i 3 badania (tj. odpowiednio pacjentów z rakiem jajnika i rakiem żołądka) — wymóg stałego lub częstego (tj. raz w tygodniu) zewnętrznego drenażu w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem.