Nivolumab 和 Ipilimumab 联合治疗乳腺癌、卵巢癌和胃癌患者

纳入标准：患者必须在入组前满足所有纳入标准：

对于研究的第 1 部分（即乳腺癌的新辅助治疗）：

A. II-III期疾病，有原发癌，经核心针活检（CNB）或切开活检（不允许切除活检）证实的浸润性乳腺癌：

• 荧光原位杂交 (FISH) 阴性。 （注意：FISH 检测为 HER2Neu+3 或 HER2Neu+ 的患者被排除在外，因为在新辅助治疗中有 FDA 批准的疗法具有已知的临床益处。）
• 该疾病以前未经治疗，可手术，并打算在完成新辅助治疗后进行手术（例如，乳房切除术或肿块切除术）
• 该疾病必须在乳房中通过放射线照相测量。 （放射学可测量的疾病定义为最长直径≥1.0 cm）
• 该疾病不能仅是腋窝疾病（即，在体检或放射学研究中，乳房中没有≥1.0 cm 的可识别肿瘤）
• 如果目标病灶符合上述资格标准，则该疾病可以是多中心或双侧疾病
• 将包括具有小叶和导管组织学的乳腺癌患者。 （注意：对于临床上腋窝阳性的患者，可以通过活检或细针穿刺进行组织学确认。） B. ≥18 岁的女性。 C. 有生育能力的女性（即绝经前或未手术绝育的女性）必须使用有效的避孕方法（如禁欲、宫内节育器 [IUD] 或双屏障装置，以及节育等激素避孕不能使用药丸）在研究期间和研究完成后至少 3 个月内，并且必须在治疗开始前 2 周内进行阴性血清或尿液妊娠试验。

D.精神上有能力，能够理解并愿意签署知情同意书。

E. 任何先前的大手术必须至少过去 4 周。 以下程序不被视为主要外科手术：

• 获得所需的研究针活检
• 放置不透射线的夹子以定位一个或多个肿瘤以进行后续手术切除
• 中央静脉通路端口的放置
• 突出或可疑的腋窝淋巴结的细针抽吸
• 对临床或影像学检测到的病灶进行穿刺活检以排除转移性疾病

F. ≤2 周的实验室值必须是：

• 足够的血液学检查（白细胞 [WBC] ≥3500 个细胞/mm3 或 ≥3.5 bil/L；粒细胞 ≥1,000/μL；血小板计数 ≥100,000 个细胞/mm3 或 ≥100 bil/L；中性粒细胞绝对计数 [ANC] ≥1,500 个细胞/mm3 或 ≥1.5 bil/L；以及血红蛋白 (Hgb) ≥9 g/dL 或 ≥90 g/L）。
• 肌酐清除率 >30 mL/min。
• 充分凝血（国际标准化比率 [INR] 必须 <1.5） （注意：服用任何类型抗凝剂的患者均被排除在研究之外。） G. 正常心电图 (EKG) H. 一年内超声心动图正常（即超声心动图未显示任何异常心脏瓣膜、腔室或壁运动）。

对于研究的第 2 部分（即卵巢癌的治疗）：

A. 不可切除的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的确诊。 铂类耐药疾病（无进展间期 [PFI] 自最后一次含铂化疗后 1-6 个月）或铂类难治性疾病（PFI 为 0-1 个月）：

• 该疾病可根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v.1.1 标准进行评估
• ≤4 行既往全身化疗
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) ≤1 B. ≥18 岁的女性。 C.精神上有能力，能够理解并愿意签署知情同意书。

D. 任何先前的大手术必须至少过去 3 周。 以下程序不被视为主要外科手术：

• 获得所需的研究针活检
• 放置不透射线的夹子以定位一个或多个肿瘤以进行后续手术切除
• 放置中央静脉通路端口
• 突出或可疑的腋窝淋巴结的细针穿刺或核心活检
• 对临床或影像学检测到的病灶进行穿刺活检以排除转移性疾病
• 腹水穿刺

E. ≤2 周的实验室值必须是：

• 充分的血液学检查（WBC ≥3500 个细胞/mm3 或≥3.5 bil/L；粒细胞 ≥1,000/μL；血小板计数 ≥100,000 个细胞/mm3 或≥100 bil/L；ANC ≥1,500 个细胞/mm3 或≥1.5 bil/L；以及Hgb ≥9 克/分升或 ≥90 克/升）。
• 足够的凝血（INR 必须 <1.5，如果受试者服用任何类型的抗凝剂，则为 2-3）。

F. 基于筛选实验室评估的适当肾、肝和骨髓功能。 基线血液学研究和化学概况必须符合以下标准：

• Hgb ≥9 克/分升或 90 克/升
• 血细胞比容≥30%
• ANC ≥1000 个细胞/mm3 或 1.0 bil/L
• 血小板计数 ≥100,000 个细胞/mm3 或 ≥1000 亿/升
• 血尿素氮 (BUN) <30 mg/dL
• 肌酐清除率 >30 mL/min
• 碱性磷酸酶 (ALP)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 在无已知肝转移的患者中 <2 倍正常值上限 (ULN)，在已知肝转移的患者中 <5 倍正常值上限
• 凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.6x ULN，除非有治疗需要

对于研究的第 3 部分（即胃癌的治疗）：

A.胃腺癌或胃食管结合部腺癌的确诊。 该疾病是不可切除的、局部晚期或转移性的。 还：

• 患者在转移性环境中至少接受过一种治疗后难治或复发，或对标准治疗不耐受
• 该疾病可根据 RECIST v.1.1 标准进行评估
• 既往治疗难治或复发，或对标准治疗不耐受
• 在过去 6 个月内未接受针对其疾病的新辅助治疗或辅助治疗（化疗、放疗或两者兼有）
• ECOG PS ≤1

B. 年龄≥18 岁的男性或女性。

C. 有生育能力的女性（即绝经前或未手术绝育的女性）必须使用有效的避孕方法（如禁欲、宫内节育器（IUD）或双屏障装置，以及节育等激素避孕不能使用药丸）在研究期间和研究完成后至少 3 个月内，并且必须在治疗开始前 2 周内进行阴性血清或尿液妊娠试验。 有生育潜力女性伴侣的男性应在研究期间和研究完成后至少 3 个月内使用有效的避孕措施。

D.精神上有能力，能够理解并愿意签署知情同意书。

E. 任何先前的大手术必须至少过去 3 周。 以下程序不被视为主要外科手术：

• 获得所需的研究针活检
• 放置不透射线的夹子以定位一个或多个肿瘤以进行后续手术切除
• 放置中央静脉通路端口
• 突出或可疑的腋窝淋巴结的细针穿刺或核心活检
• 对临床或影像学检测到的病灶进行穿刺活检以排除转移性疾病
• 腹水穿刺

F. ≤2 周的实验室值必须是：

• 足够的血液学检查（WBC ≥3500 个细胞/mm3 或 ≥3.5 bil/L；粒细胞 ≥1,000/μL；血小板计数 ≥100,000 个细胞/mm3 或 ≥100 bil/L；中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 个细胞/mm3 或 ≥1.5 bil/L；和 Hgb ≥9 g/dL 或 ≥90 g/L）。
• 足够的凝血（INR 必须 <1.5，如果受试者服用任何类型的抗凝剂，则为 2-3）。

G. 基于筛选实验室评估的适当肾、肝和骨髓功能。 基线血液学研究和化学概况必须符合以下标准：

• Hgb ≥9 克/分升或 90 克/升
• 血细胞比容≥30%
• ANC ≥1000 个细胞/mm3 或 1.0 bil/L
• 血小板计数 ≥100,000 个细胞/mm3 或 ≥1000 亿/升
• BUN <30 毫克/分升
• 肌酐清除率 >30 mL/min
• ALP、AST 和 ALT 在没有已知肝转移的患者中 <2x ULN，在已知肝转移的患者中 <5x ULN
• PT 和 aPTT ≤1.6 倍正常值上限，除非有治疗需要

排除标准：具有以下任何特征的患者将被排除：

对于研究的第 1、2 和 3 部分（即分别为乳腺癌的新辅助治疗以及卵巢癌和胃癌的治疗）：

A. 严重的内科疾病，例如严重的心脏病（例如 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、有症状的冠状动脉疾病、过去 6 个月内的心肌梗死、不受控制或有症状的心律失常，或纽约心脏协会 III 级或 IV 级），或严重的衰弱性肺病，这可能会增加患者的患病率' 毒性风险

B. 过去 12 个月内的动脉血栓事件、中风或短暂性脑缺血发作

C. 未控制的高血压（收缩压>160 mm Hg 或舒张压>90 mm Hg），或外周血管疾病≥2 级

D.活动性中枢神经系统（CNS）、硬膜外肿瘤或转移、或脑转移。

E. 任何活动性不受控制的出血，或出血素质。

F. 筛选期间活动性感染的证据，以及任何急性治疗需要在入组前 7 天内完成。

G. 患有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，已知的活动性甲型、乙型和丙型病毒性肝炎，或已知的结核病史的患者，即使已接受治疗并处于缓解期。 （允许非感染性肝病，即 NASH 或 A 级和 B 级肝硬化，但不允许 C 级。）

H. 严重或不愈合的伤口、皮肤溃疡或不愈合的骨折

一、近6个月内有腹瘘、消化道穿孔或腹腔内脓肿。

J. 结肠炎病史。

K. 白蛋白 <2.5 g/dL 或 <25 g/L。

L. 研究者认为可能危及患者安全的任何情况或异常。

M. 不愿意或不能遵守协议要求。

N. 在参加研究前的过去 3 周内接受任何其他标准或研究性癌症治疗或任何其他研究性药物治疗任何适应症的患者。

O. 要求立即进行任何类型的姑息治疗，包括手术和放疗。

P. 患有自身免疫性疾病的受试者，除非他们患有肾上腺或垂体功能不全并且接受替代疗法良好（注：允许因自身免疫性甲状腺炎引起的糖尿病、白斑和残余甲状腺功能减退症。）

Q. 服用皮质类固醇的患者。 （在研究之前使用低剂量类固醇的 CNS 转移患者必须停用类固醇至少 4 周，并且必须在入组前 8 周内用磁共振成像 (MRI) 证明稳定。）

R. 开始治疗前 30 天内接种任何活病毒疫苗（注意：季节性流感疫苗是可以接受的。）

S. 已知对 OPDIVO 或 YERVOY 或其赋形剂过敏。

T. 对于研究的第 2 部分和第 3 部分（即分别为卵巢癌和胃癌患者）- 要求在入组前两周内进行永久性或频繁（即每周一次）外部引流。