Association de nivolumab et d'ipilimumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, de l'ovaire et de l'estomac

Critères d'inclusion : les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion avant l'inscription :

Pour la partie 1 de l'étude (c'est-à-dire le traitement néoadjuvant du cancer du sein) :

A. Maladie de stade II-III, avec cancer primitif en place, cancer du sein invasif confirmé par biopsie au trocart ou biopsie incisionnelle (la biopsie excisionnelle n'est pas autorisée) :

• hybridation in situ en fluorescence (FISH) négative. (Remarque : les patients qui sont HER2Neu+3 ou HER2Neu+ par FISH sont exclus, car il existe un traitement approuvé par la FDA avec un bénéfice clinique connu dans le cadre néoadjuvant.)
• la maladie n'a pas été traitée auparavant, est opérable et a l'intention de subir une intervention chirurgicale (par exemple, une mastectomie ou une tumorectomie) après la fin du traitement néoadjuvant
• la maladie doit être radiographiquement mesurable dans le sein. (la maladie radiographiquement mesurable est définie comme un diamètre le plus long ≥ 1,0 cm)
• la maladie ne peut pas être une maladie axillaire uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de tumeur identifiable dans le sein qui mesure ≥ 1,0 cm à l'examen physique ou à la radiographie)
• la maladie peut être une maladie multicentrique ou bilatérale, à condition que la lésion cible réponde aux critères d'éligibilité ci-dessus
• les patientes atteintes d'un cancer du sein avec histologie lobulaire et canalaire seront incluses. (Remarque : Chez les patients dont les aisselles sont cliniquement positives, une confirmation histologique par biopsie ou aspiration à l'aiguille fine peut être effectuée.) B. Femmes ≥18 ans. C. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes pré-ménopausées ou non chirurgicalement stériles) doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces (telles que l'abstinence, un dispositif intra-utérin [DIU] ou un dispositif à double barrière et une contraception hormonale telle qu'un contraceptif les pilules ne peuvent pas être utilisées) pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin de l'étude, et doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement.

D. Mentalement compétent, capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé.

E. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis toute chirurgie majeure antérieure. Les interventions suivantes ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures :

• Obtention des biopsies à l'aiguille de recherche requises
• Placement d'un clip radio-opaque pour localiser une tumeur ou des tumeurs pour une résection chirurgicale ultérieure
• Placement d'un port pour l'accès veineux central
• Aspiration à l'aiguille fine d'un ganglion lymphatique axillaire proéminent ou suspect
• Biopsie à l'aiguille d'une lésion détectée cliniquement ou radiographiquement pour exclure une maladie métastatique

F. Les valeurs de laboratoire ≤ 2 semaines doivent être :

• Hématologie adéquate (globules blancs [WBC] ≥3500 cellules/mm3 ou ≥3,5 bil/L ; granulocytes ≥1 000/μL ; numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 ou ≥100 bil/L ; nombre absolu de neutrophiles [ANC] ≥1 500 cellules /mm3 ou ≥1,5 bil/L ; et hémoglobine (Hb) ≥9 g/dL ou ≥90 g/L).
• Clairance de la créatinine > 30 mL/min.
• Coagulation adéquate (le rapport international normalisé [INR] doit être < 1,5) (Remarque : les patients sous anticoagulant de tout type sont exclus de l'étude.) G. Électrocardiogramme (ECG) normal H. Échocardiogramme normal dans un délai d'un an (c'est-à-dire que l'échocardiogramme ne révèle aucune anomalie des valves cardiaques, des cavités ou des mouvements de la paroi).

Pour la partie 2 de l'étude (c'est-à-dire le traitement du cancer de l'ovaire) :

A. Diagnostic confirmé de cancer épithélial non résécable de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif. Maladie résistante au platine (intervalle sans progression [PFI] étant de 1 à 6 mois depuis la dernière dose de chimiothérapie contenant du platine) ou maladie réfractaire au platine (PFI étant de 0 à 1 mois) :

• la maladie est évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v.1.1
• ≤ 4 lignes de chimiothérapie systémique antérieure
• Indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 B. Femmes ≥ 18 ans. C. Mentalement compétent, capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé.

D. Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis toute chirurgie majeure antérieure. Les interventions suivantes ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures :

• obtenir les biopsies à l'aiguille de recherche requises
• mise en place d'un clip radio-opaque pour localiser une ou plusieurs tumeurs en vue d'une résection chirurgicale ultérieure
• placement d'un port pour l'accès veineux central
• aspiration à l'aiguille fine ou biopsie au trocart d'un ganglion lymphatique axillaire proéminent ou suspect
• biopsie à l'aiguille d'une lésion détectée cliniquement ou radiographiquement pour exclure une maladie métastatique
• ponction péritonéale pour ascite

E. Les valeurs de laboratoire ≤ 2 semaines doivent être :

• Hématologie adéquate (GB ≥3500 cellules/mm3 ou ≥3,5 bil/L ; granulocytes ≥1 000/μL ; numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 ou ≥100 bil/L ; NAN ≥1 500 cellules/mm3 ou ≥1,5 bil/L ; et Hb ≥9 g/dL ou ≥90 g/L).
• Coagulation adéquate (INR doit être <1,5, ou 2-3 si les sujets sont sous anticoagulant de tout type).

F. Fonction rénale, hépatique et médullaire adéquate basée sur des évaluations de dépistage en laboratoire. Les études hématologiques de base et les profils chimiques doivent répondre aux critères suivants :

• Hb ≥9 g/dL ou 90 g/L
• hématocrite ≥30%
• ANC ≥1000 cellules/mm3 ou 1,0 bil/L
• numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 ou ≥100 bil/L
• azote uréique du sang (BUN) <30 mg/dL
• clairance de la créatinine > 30 mL/min
• phosphatase alcaline (ALP), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2x la limite supérieure de la normale (LSN) chez les patients sans métastases hépatiques connues et < 5x la LSN chez les patients avec des métastases hépatiques connues
• temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,6 x LSN, sauf justification thérapeutique

Pour la partie 3 de l'étude (c'est-à-dire le traitement du cancer gastrique) :

A. Diagnostic confirmé d'adénocarcinome gastrique ou d'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne. La maladie est inopérable, localement avancée ou métastatique. Aussi:

• les patients sont réfractaires ou récurrents à au moins une ligne de traitement dans le cadre métastatique, ou intolérants au traitement standard
• la maladie est évaluable selon les critères RECIST v.1.1
• réfractaire ou récurrent à un traitement antérieur, ou intolérant au traitement standard
• n'ont pas reçu de traitement néoadjuvant ou adjuvant (chimiothérapie, radiothérapie ou les deux) pour leur maladie au cours des 6 derniers mois
• ECOG PS ≤1

B. Homme ou femme ≥18 ans.

C. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes pré-ménopausées ou non chirurgicalement stériles) doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces (telles que l'abstinence, un dispositif intra-utérin (DIU) ou un dispositif à double barrière et une contraception hormonale telle que le contrôle des naissances les pilules ne peuvent pas être utilisées) pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin de l'étude, et doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin de l'étude.

D. Mentalement compétent, capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé.

E. Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis toute chirurgie majeure antérieure. Les interventions suivantes ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures :

• obtenir les biopsies à l'aiguille de recherche requises
• mise en place d'un clip radio-opaque pour localiser une ou plusieurs tumeurs en vue d'une résection chirurgicale ultérieure
• placement d'un port pour l'accès veineux central
• aspiration à l'aiguille fine ou biopsie au trocart d'un ganglion lymphatique axillaire proéminent ou suspect
• biopsie à l'aiguille d'une lésion détectée cliniquement ou radiographiquement pour exclure une maladie métastatique
• ponction péritonéale pour ascite

F. Les valeurs de laboratoire ≤ 2 semaines doivent être :

• Hématologie adéquate (GB ≥3500 cellules/mm3 ou ≥3,5 bil/L ; granulocytes ≥1 000/μL ; numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 ou ≥100 bil/L ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500 cellules/mm3 ou ≥1,5 bil/L et Hgb ≥9 g/dL ou ≥90 g/L).
• Coagulation adéquate (INR doit être <1,5, ou 2-3 si les sujets sont sous anticoagulant de tout type).

G. Fonction rénale, hépatique et médullaire adéquate basée sur des évaluations de laboratoire de dépistage. Les études hématologiques de base et les profils chimiques doivent répondre aux critères suivants :

• Hb ≥9 g/dL ou 90 g/L
• hématocrite ≥30%
• ANC ≥1000 cellules/mm3 ou 1,0 bil/L
• numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 ou ≥100 bil/L
• PETIT PAIN <30 mg/dL
• clairance de la créatinine > 30 mL/min
• ALP, AST et ALT <2x LSN chez les patients sans métastases hépatiques connues et <5x LSN chez les patients avec métastases hépatiques connues
• PT et aPTT ≤ 1,6 x ULN, sauf justification thérapeutique

Critères d'exclusion : les patients présentant l'une des caractéristiques suivantes seront exclus :

Pour les parties 1, 2 et 3 de l'étude (c'est-à-dire le traitement néoadjuvant du cancer du sein et les traitements du cancer de l'ovaire et du cancer gastrique, respectivement) :

A. Maladie médicale grave, telle qu'une maladie cardiaque importante (par ex. insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, maladie coronarienne symptomatique, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmie cardiaque non contrôlée ou symptomatique, ou classe III ou IV de la New York Heart Association), ou maladie pulmonaire débilitante grave, qui pourrait potentiellement augmenter le nombre de patients ' risque de toxicité

B. Événement thrombotique artériel, accident vasculaire cérébral ou crise d'ischémie transitoire au cours des 12 derniers mois

C. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 90 mm Hg) ou maladie vasculaire périphérique ≥ grade 2

D. Système nerveux central (SNC) actif, tumeur ou métastase épidurale, ou métastase cérébrale.

E. Tout saignement actif incontrôlé ou diathèse hémorragique.

F. Preuve d'infection active lors du dépistage et toute thérapie aiguë doit être terminée dans les 7 jours précédant l'inscription.

G. Patients présentant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une hépatite virale active connue A, B et C, ou des antécédents connus de tuberculose, même s'ils sont traités et en rémission. (Les maladies hépatiques non infectieuses sont autorisées, c'est-à-dire les classes NASH ou cirrhose A et B, mais pas C.)

H. Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère cutané ou fracture osseuse non cicatrisante

I. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois.

J. Une histoire de colite.

K. Albumine <2,5 g/dL ou <25 g/L.

L. Toute condition ou anomalie pouvant, de l'avis de l'investigateur, compromettre la sécurité des patients.

M. Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole.

N. Patients recevant tout autre traitement standard ou expérimental pour leur cancer, ou tout autre agent expérimental pour toute indication au cours des 3 dernières semaines avant de participer à l'étude.

O. Nécessité d'un traitement palliatif immédiat de toute nature, y compris la chirurgie et la radiothérapie.

P. Sujets atteints de maladies auto-immunes, sauf s'ils ont eu une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire et sont bien sous traitement substitutif (Remarque : le diabète sucré, le vitiligo et l'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune sont autorisés.)

Q. Patients sous corticostéroïdes. (Les patients présentant des métastases du SNC sous stéroïdes à faible dose avant l'étude doivent être sans stéroïdes pendant au moins 4 semaines et doivent être stables avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM) démontrant la stabilité pendant 8 semaines avant l'inscription.)

R. Tout vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement (Remarque : le vaccin contre la grippe saisonnière est acceptable.)

S. Hypersensibilité connue à OPDIVO ou YERVOY, ou à leurs excipients.

T. Pour les parties 2 et 3 de l'étude (c'est-à-dire les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et d'un cancer de l'estomac, respectivement) - exigence de drainages externes permanents ou fréquents (c'est-à-dire une fois par semaine) dans les deux semaines précédant l'inscription.