Kombinace nivolumabu a ipilimumabu u pacientek s rakovinou prsu, vaječníků a žaludku

Kritéria pro zařazení: Pacienti musí před zařazením splnit všechna kritéria pro zařazení:

Pro část 1 studie (tj. neoadjuvantní terapie rakoviny prsu):

A. Onemocnění stadia II-III, se zavedenou primární rakovinou, invazivní karcinom prsu potvrzený biopsií jádrovou jehlou (CNB) nebo incizní biopsií (excizní biopsie není povolena):

• fluorescenční in situ hybridizace (FISH) negativní. (Poznámka: Pacienti, kteří jsou HER2Neu+3 nebo HER2Neu+ podle FISH, jsou vyloučeni, protože existuje léčba schválená FDA se známým klinickým přínosem v neoadjuvantní léčbě.)
• nemoc je dříve neléčená, operabilní a má v úmyslu podstoupit chirurgický zákrok (např. mastektomii nebo lumpektomii) po dokončení neoadjuvantní terapie
• onemocnění musí být rentgenologicky měřitelné v prsu. (radiograficky měřitelné onemocnění je definováno jako nejdelší průměr ≥1,0 ​​cm)
• onemocnění nemůže být pouze axilární onemocnění (tj. žádný identifikovatelný nádor v prsu, který je ≥1,0 ​​cm při fyzikálním vyšetření nebo radiografické studii)
• onemocnění může být multicentrické nebo bilaterální onemocnění za předpokladu, že cílová léze splňuje výše uvedená kritéria způsobilosti
• budou zahrnuty pacientky s rakovinou prsu s lobulární a duktální histologií. (Poznámka: U pacientů s klinicky pozitivními axilami lze provést histologické potvrzení biopsií nebo aspirací tenkou jehlou.) B. Ženy ve věku ≥ 18 let. C. Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které jsou před menopauzou nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí používat účinné antikoncepční metody (jako je abstinence, nitroděložní tělísko [IUD] nebo zařízení s dvojitou bariérou a hormonální antikoncepce, jako je antikoncepce pilulky) během studie a alespoň 3 měsíce po dokončení studie a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před zahájením léčby.

D. Duševně kompetentní, schopný porozumět a ochota podepsat formulář informovaného souhlasu.

E. Od jakékoli předchozí větší operace musí uplynout alespoň 4 týdny. Následující postupy nejsou považovány za hlavní chirurgický zákrok:

• Získání požadovaných biopsií jehlou pro výzkum
• Umístění rentgenkontrastní svorky k lokalizaci nádoru nebo nádorů pro následnou chirurgickou resekci
• Umístění portu pro centrální žilní přístup
• Aspirace prominentní nebo podezřelé axilární lymfatické uzliny tenkou jehlou
• Jehlová biopsie klinicky nebo radiograficky detekované léze k vyloučení metastatického onemocnění

F. Laboratorní hodnoty ≤ 2 týdny musí být:

• Adekvátní hematologie (bílé krvinky [WBC] ≥ 3 500 buněk/mm3 nebo ≥ 3,5 bil/l; granulocyty ≥ 1 000/μL; počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 nebo ≥ 100 bil/l; absolutní počet neutrofilů ≥ 0 buněk [ANC, 05 /mm3 nebo ≥1,5 bil/l a hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dl nebo ≥90 g/l).
• Clearance kreatininu >30 ml/min.
• Adekvátní koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr [INR] musí být <1,5) (Poznámka: Pacienti užívající antikoagulancia jakéhokoli typu jsou ze studie vyloučeni.) G. Normální elektrokardiogram (EKG) H. Normální echokardiogram do jednoho roku (tj. echokardiogram neodhalí žádné abnormální srdeční chlopně, komory nebo pohyby stěny).

Pro část 2 studie (tj. léčba rakoviny vaječníků):

A. Potvrzená diagnóza neresekovatelného epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu. Onemocnění rezistentní na platinu (Interval bez progrese [PFI] je 1–6 měsíců od poslední dávky chemoterapie obsahující platinu) nebo onemocnění refrakterní na platinu (PFI je 0–1 měsíc):

• onemocnění je hodnotitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v.1.1
• ≤4 linie předchozí systémové chemoterapie
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 B. Ženy ≥18 let. C. Duševně způsobilý, schopný porozumět a ochota podepsat formulář informovaného souhlasu.

D. Od jakékoli předchozí velké operace musí uplynout alespoň 3 týdny. Následující postupy nejsou považovány za hlavní chirurgický zákrok:

• získání požadovaných biopsií výzkumné jehly
• umístění rentgenkontrastní svorky k lokalizaci nádoru nebo nádorů pro následnou chirurgickou resekci
• umístění portu pro centrální žilní přístup
• aspirace jemnou jehlou nebo jádrová biopsie prominentní nebo podezřelé axilární lymfatické uzliny
• jehlová biopsie klinicky nebo rentgenově detekované léze k vyloučení metastatického onemocnění
• peritoneální kohoutek pro ascites

E. Laboratorní hodnoty ≤ 2 týdny musí být:

• Adekvátní hematologie (WBC ≥ 3500 buněk/mm3 nebo ≥ 3,5 bil/l; granulocyty ≥ 1 000/μL; počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 nebo ≥ 100 bil/l; ANC ≥ 1 500 a ≥ 1 500 buněk/mm Hgb ≥9 g/dl nebo ≥90 g/l).
• Adekvátní koagulace (INR musí být <1,5 nebo 2-3, pokud subjekty užívají antikoagulancia jakéhokoli typu).

F. Přiměřená funkce ledvin, jater a kostní dřeně na základě screeningových laboratorních vyšetření. Základní hematologické studie a chemické profily musí splňovat následující kritéria:

• Hgb ≥9 g/dl nebo 90 g/l
• hematokrit ≥ 30 %
• ANC ≥1000 buněk/mm3 nebo 1,0 bil/l
• počet krevních destiček ≥100 000 buněk/mm3 nebo ≥100 bil/l
• dusík močoviny v krvi (BUN) <30 mg/dl
• clearance kreatininu > 30 ml/min
• alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 2x horní hranice normy (ULN) u pacientů bez známých jaterních metastáz a < 5x ULN u pacientů se známými jaterními metastázami
• protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,6x ULN, pokud to není terapeuticky odůvodněno

Pro část 3 studie (tj. léčba rakoviny žaludku):

A. Potvrzená diagnóza adenokarcinomu žaludku nebo adenokarcinomu gastroezofageální junkce. Onemocnění je neresekabilní, lokálně pokročilé nebo metastatické. Taky:

• pacienti jsou refrakterní nebo recidivující na alespoň jednu linii terapie v metastatickém nastavení nebo netolerují standardní terapii
• onemocnění je hodnotitelné podle kritérií RECIST v.1.1
• refrakterní nebo rekurentní po předchozí terapii nebo netolerující standardní terapii
• během posledních 6 měsíců nepodstoupili neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu (chemoterapii, radioterapii nebo obojí) pro své onemocnění
• ECOG PS ≤1

B. Muž nebo žena ≥18 let.

C. Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které jsou před menopauzou nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí používat účinné antikoncepční metody (jako je abstinence, nitroděložní tělísko (IUD) nebo zařízení s dvojitou bariérou a hormonální antikoncepce, jako je antikoncepce pilulky) během studie a alespoň 3 měsíce po dokončení studie a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před zahájením léčby. Muži s partnerkami ve fertilním věku by měli během studie a alespoň 3 měsíce po ukončení studie používat účinnou antikoncepci.

D. Duševně kompetentní, schopný porozumět a ochota podepsat formulář informovaného souhlasu.

E. Od jakékoli předchozí velké operace musí uplynout alespoň 3 týdny. Následující postupy nejsou považovány za hlavní chirurgický zákrok:

• získání požadovaných biopsií výzkumné jehly
• umístění rentgenkontrastní svorky k lokalizaci nádoru nebo nádorů pro následnou chirurgickou resekci
• umístění portu pro centrální žilní přístup
• aspirace jemnou jehlou nebo jádrová biopsie prominentní nebo podezřelé axilární lymfatické uzliny
• jehlová biopsie klinicky nebo rentgenově detekované léze k vyloučení metastatického onemocnění
• peritoneální kohoutek pro ascites

F. Laboratorní hodnoty ≤ 2 týdny musí být:

• Adekvátní hematologie (WBC ≥ 3500 buněk/mm3 nebo ≥ 3,5 bil/l; granulocyty ≥ 1 000/μl; počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 nebo ≥ 100 bil/l; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 50,3 mm ≥ 1, 50,3 mm buněk bil/l a Hgb >9 g/dl nebo >90 g/l).
• Adekvátní koagulace (INR musí být <1,5 nebo 2-3, pokud subjekty užívají antikoagulancia jakéhokoli typu).

G. Adekvátní funkce ledvin, jater a kostní dřeně na základě screeningových laboratorních vyšetření. Základní hematologické studie a chemické profily musí splňovat následující kritéria:

• Hgb ≥9 g/dl nebo 90 g/l
• hematokrit ≥ 30 %
• ANC ≥1000 buněk/mm3 nebo 1,0 bil/l
• počet krevních destiček ≥100 000 buněk/mm3 nebo ≥100 bil/l
• BUN <30 mg/dl
• clearance kreatininu > 30 ml/min
• ALP, AST a ALT <2x ULN u pacientů bez známých jaterních metastáz a <5x ULN u pacientů se známými jaterními metastázami
• PT a aPTT ≤1,6x ULN, pokud to není terapeuticky odůvodněno

Kritéria vyloučení: Pacienti s některou z následujících charakteristik budou vyloučeni:

Pro části 1, 2 a 3 studie (tj. neoadjuvantní terapie rakoviny prsu a terapie rakoviny vaječníků a rakoviny žaludku, v tomto pořadí):

A. Závažné zdravotní onemocnění, jako je závažné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, symptomatické onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolovaná nebo symptomatická srdeční arytmie nebo třída III nebo IV podle New York Heart Association), nebo závažné oslabující plicní onemocnění, které by potenciálně zvýšilo počet pacientů riziko toxicity

B. Arteriální trombotická příhoda, mrtvice nebo přechodná ischemická ataka během posledních 12 měsíců

C. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg) nebo onemocnění periferních cév ≥ 2. stupně

D. Aktivní centrální nervový systém (CNS), epidurální nádor nebo metastázy nebo mozkové metastázy.

E. Jakékoli aktivní nekontrolované krvácení nebo krvácivá diatéza.

F. Důkaz aktivní infekce během screeningu a jakákoli akutní terapie musí být dokončena do 7 dnů před zařazením.

G. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), známou aktivní virovou hepatitidou A, B a C nebo známou anamnézou tuberkulózy, i když jsou léčeni a v remisi. (Neinfekční onemocnění jater je povoleno, tj. NASH nebo cirhóza třídy A a B, ale ne C.)

H. Vážná nebo nehojící se rána, kožní vřed nebo nehojící se zlomenina kosti

I. Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces během posledních 6 měsíců.

J. Kolitidy v anamnéze.

K. Albumin <2,5 g/dl nebo <25 g/l.

L. Jakýkoli stav nebo abnormalita, která může podle názoru zkoušejícího ohrozit bezpečnost pacientů.

M. Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.

N. Pacienti, kteří během posledních 3 týdnů před účastí ve studii dostávají jakoukoli jinou standardní nebo hodnocenou léčbu rakoviny nebo jakékoli jiné zkoumané činidlo pro jakoukoli indikaci.

O. Požadavek na okamžitou paliativní léčbu jakéhokoli druhu včetně chirurgického zákroku a ozařování.

P. Subjekty s autoimunitním onemocněním, kromě případů, kdy měli nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy a jsou dobře na substituční léčbě (Poznámka: diabetes mellitus, vitiligo a reziduální hypotyreóza v důsledku autoimunitní tyreoiditidy jsou povoleny.)

Q. Pacienti užívající kortikosteroidy. (Pacienti s metastázami do CNS na nízkých dávkách steroidů před studií musí být bez steroidů alespoň 4 týdny a musí být stabilní s magnetickou rezonancí (MRI) prokazující stabilitu po dobu 8 týdnů před zařazením.)

R. Jakákoli živá virová vakcína během 30 dnů před zahájením léčby (Poznámka: Vakcína proti sezónní chřipce je přijatelná.)

S. Známá přecitlivělost na OPDIVO nebo YERVOY nebo na jejich pomocné látky.

T. Pro části 2 a 3 studie (tj. nebo pacienti s rakovinou vaječníků a rakovinou žaludku, v daném pořadí) - požadavek na trvalé nebo časté (tj. jednou týdně) externí drenáže během dvou týdnů před zařazením.