Combinatie van nivolumab en ipilimumab bij patiënten met borst-, eierstok- en maagkanker

Inclusiecriteria: Patiënten moeten vóór inschrijving aan alle inclusiecriteria voldoen:

Voor deel 1 van de studie (d.w.z. neoadjuvante therapie van borstkanker):

A. Stadium II-III ziekte, met primaire kanker op zijn plaats, invasieve borstkanker bevestigd door kernnaaldbiopsie (CNB) of incisiebiopsie (excisiebiopsie is niet toegestaan):

• fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) negatief. (Opmerking: patiënten die HER2Neu+3 of HER2Neu+ van FISH zijn, zijn uitgesloten, aangezien er door de FDA goedgekeurde therapie is met bekend klinisch voordeel in de neoadjuvante setting.)
• de ziekte is eerder onbehandeld, opereerbaar en is van plan een operatie te ondergaan (bijvoorbeeld een borstamputatie of lumpectomie) na voltooiing van de neoadjuvante therapie
• de ziekte moet radiografisch meetbaar zijn in de borst. (radiologisch meetbare ziekte wordt gedefinieerd als langste diameter ≥1,0 ​​cm)
• de ziekte kan niet alleen okselziekte zijn (d.w.z. geen identificeerbare tumor in de borst die ≥ 1,0 cm is bij lichamelijk onderzoek of radiografisch onderzoek)
• de ziekte kan een multicentrische of bilaterale ziekte zijn, op voorwaarde dat de doellaesie voldoet aan de bovenstaande geschiktheidscriteria
• borstkankerpatiënten met lobulaire en ductale histologie zullen worden opgenomen. (Opmerking: bij patiënten met klinisch positieve oksels kan histologische bevestiging door biopsie of aspiratie met een fijne naald worden uitgevoerd.) B. Vrouwen ≥18 jaar. C. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of niet chirurgisch steriel) moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zoals onthouding, intra-uterien apparaat [IUD] of een apparaat met dubbele barrière, en hormonale anticonceptie zoals anticonceptie). pillen kunnen niet worden gebruikt) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van het onderzoek, en moet binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.

D. Mentaal bekwaam, begripvol en bereid om het toestemmingsformulier te ondertekenen.

E. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken na een eerdere grote operatie. De volgende procedures worden niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd:

• Het verkrijgen van de benodigde onderzoeksnaaldbiopten
• Plaatsing van een radiopake clip om een ​​tumor of tumoren te lokaliseren voor daaropvolgende chirurgische resectie
• Plaatsing van een poort voor centrale veneuze toegang
• Fijne naaldaspiratie van een prominente of verdachte axillaire lymfeklier
• Naaldbiopsie van een klinisch of radiografisch gedetecteerde laesie om metastatische ziekte uit te sluiten

F. Laboratoriumwaarden ≤2 weken moeten zijn:

• Adequate hematologie (witte bloedcellen [WBC] ≥3500 cellen/mm3 of ≥3,5 bil/l; granulocyten ≥1.000/μl; aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3 of ≥100 bil/l; absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥1.500 cellen /mm3 of ≥1,5 bil/l en hemoglobine (Hgb) ≥9 g/dl of ≥90 g/l).
• Creatinineklaring >30 ml/min.
• Adequate coagulatie (International Normalized Ratio [INR] moet <1,5 zijn) (Opmerking: patiënten die anticoagulantia van welk type dan ook gebruiken, zijn uitgesloten van de studie.) G. Normaal elektrocardiogram (EKG) H. Normaal echocardiogram binnen één jaar (d.w.z. echocardiogram onthult geen abnormale hartkleppen, hartkamers of wandbewegingen).

Voor deel 2 van de studie (d.w.z. therapie van eierstokkanker):

A. Bevestigde diagnose van inoperabel epitheliaal ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker. Platina-resistente ziekte (Progression-Free-Interval [PFI] is 1-6 maanden sinds de laatste dosis platinabevattende chemotherapie) of platina-refractaire ziekte (PFI is 0-1 maand):

• de ziekte kan worden beoordeeld volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1-criteria
• ≤4 regels eerdere systemische chemotherapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤1 B. Vrouwen ≥18 jaar. C. Geestelijk bekwaam, in staat om te begrijpen en bereidheid om het toestemmingsformulier te ondertekenen.

D. Er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken na een eerdere grote operatie. De volgende procedures worden niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd:

• het verkrijgen van de benodigde onderzoeksnaaldbiopten
• plaatsing van een radiopake clip om een ​​tumor of tumoren te lokaliseren voor daaropvolgende chirurgische resectie
• plaatsing van een poort voor centrale veneuze toegang
• fijne naaldaspiratie of kernbiopsie van een prominente of verdachte oksellymfeknoop
• naaldbiopsie van een klinisch of radiografisch gedetecteerde laesie om metastatische ziekte uit te sluiten
• peritoneale tap voor ascites

E. Laboratoriumwaarden ≤2 weken moeten zijn:

• Adequate hematologie (WBC ≥3500 cellen/mm3 of ≥3,5 bil/l; granulocyten ≥1.000/μl; aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3 of ≥100 bil/l; ANC ≥1.500 cellen/mm3 of ≥1,5 bil/l; en Hgb ≥9 g/dL of ≥90 g/L).
• Adequate coagulatie (INR moet <1,5 zijn, of 2-3 als proefpersonen anticoagulantia van welk type dan ook gebruiken).

F. Adequate nier-, lever- en beenmergfunctie op basis van screeningslaboratoriumbeoordelingen. Baseline hematologische onderzoeken en chemieprofielen moeten aan de volgende criteria voldoen:

• Hgb ≥9 g/dL of 90 g/L
• hematocriet ≥30%
• ANC ≥1000 cellen/mm3 of 1,0 bil/L
• aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3 of ≥100 bil/L
• bloedureumstikstof (BUN) <30 mg/dL
• creatinineklaring >30 ml/min
• alkalische fosfatase (ALP), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <2x bovengrens van normaal (ULN) bij patiënten zonder bekende levermetastasen en <5x ULN bij patiënten met bekende levermetastasen
• protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,6x ULN tenzij therapeutisch gerechtvaardigd

Voor deel 3 van de studie (d.w.z. therapie van maagkanker):

A. Bevestigde diagnose van adenocarcinoom van de maag of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang. De ziekte is inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd. Ook:

• patiënten zijn refractair of recidiverend van ten minste één therapielijn in de gemetastaseerde setting, of intolerant voor standaardtherapie
• de ziekte kan worden beoordeeld volgens de criteria van RECIST v.1.1
• refractair of terugkerend van een eerdere therapie, of intolerantie voor standaardtherapie
• de afgelopen 6 maanden geen neoadjuvante of adjuvante behandeling (chemotherapie, radiotherapie of beide) voor hun ziekte hebben gekregen
• ECOG PS ≤1

B. Man of vrouw ≥18 jaar.

C. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of niet chirurgisch steriel) moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zoals onthouding, spiraaltje (IUD) of dubbele barrière-inrichting, en hormonale anticonceptie zoals anticonceptie). pillen kunnen niet worden gebruikt) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van het onderzoek, en moet binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de studie.

D. Mentaal bekwaam, begripvol en bereid om het toestemmingsformulier te ondertekenen.

E. Er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken na een eerdere grote operatie. De volgende procedures worden niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd:

• het verkrijgen van de benodigde onderzoeksnaaldbiopten
• plaatsing van een radiopake clip om een ​​tumor of tumoren te lokaliseren voor daaropvolgende chirurgische resectie
• plaatsing van een poort voor centrale veneuze toegang
• fijne naaldaspiratie of kernbiopsie van een prominente of verdachte oksellymfeknoop
• naaldbiopsie van een klinisch of radiografisch gedetecteerde laesie om metastatische ziekte uit te sluiten
• peritoneale tap voor ascites

F. Laboratoriumwaarden ≤2 weken moeten zijn:

• Adequate hematologie (WBC ≥3500 cellen/mm3 of ≥3,5 bil/l; granulocyten ≥1.000/μl; aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3 of ≥100 bil/l; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 cellen/mm3 of ≥1,5 bil/L en Hgb ≥9 g/dL of ≥90 g/L).
• Adequate coagulatie (INR moet <1,5 zijn, of 2-3 als proefpersonen anticoagulantia van welk type dan ook gebruiken).

G. Adequate nier-, lever- en beenmergfunctie op basis van screeningslaboratoriumbeoordelingen. Baseline hematologische onderzoeken en chemieprofielen moeten aan de volgende criteria voldoen:

• Hgb ≥9 g/dL of 90 g/L
• hematocriet ≥30%
• ANC ≥1000 cellen/mm3 of 1,0 bil/L
• aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3 of ≥100 bil/L
• BUN <30 mg/dL
• creatinineklaring >30 ml/min
• ALP, AST en ALT <2x ULN bij patiënten zonder bekende levermetastasen en <5x ULN bij patiënten met bekende levermetastasen
• PT en aPTT ≤1,6x ULN tenzij therapeutisch gerechtvaardigd

Uitsluitingscriteria: patiënten met een van de volgende kenmerken worden uitgesloten:

Voor delen 1, 2 en 3 van het onderzoek (d.w.z. respectievelijk neoadjuvante therapie van borstkanker en therapieën van eierstokkanker en maagkanker):

A. Ernstige medische ziekte, zoals ernstige hartziekte (bijv. symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, symptomatische coronaire hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde of symptomatische hartritmestoornissen, of New York Heart Association klasse III of IV), of ernstige slopende longziekte, waardoor het aantal patiënten mogelijk zou toenemen ' risico voor toxiciteit

B. Arteriële trombotische gebeurtenis, beroerte of voorbijgaande ischemie-aanval in de afgelopen 12 maanden

C. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mm Hg of diastolische bloeddruk >90 mm Hg), of perifere vasculaire ziekte ≥graad 2

D. Actief centraal zenuwstelsel (CZS), epidurale tumor of metastase of hersenmetastase.

E. Elke actieve ongecontroleerde bloeding of een bloedingsdiathese.

F. Bewijs van actieve infectie tijdens de screening en eventuele acute therapie moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving worden voltooid.

G. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), bekende actieve virale hepatitis A, B en C, of ​​een bekende voorgeschiedenis van tuberculose, zelfs indien behandeld en in remissie. (Niet-infectieuze leverziekte is toegestaan, d.w.z. NASH of cirrose klasse A en B, maar niet C.)

H. Ernstige of niet-genezende wond, huidzweer of niet-genezende botbreuk

I. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden.

J. Een geschiedenis van colitis.

K. Albumine <2,5 g/dL of <25 g/L.

L. Elke aandoening of afwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van patiënten in gevaar kan brengen.

M. Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.

N. Patiënten die in de afgelopen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een andere standaard- of onderzoeksbehandeling voor hun kanker hebben gekregen, of een ander onderzoeksmiddel voor welke indicatie dan ook.

O. Vereiste van onmiddellijke palliatieve behandeling van welke aard dan ook, inclusief chirurgie en bestraling.

P. Proefpersonen met auto-immuunziekten, behalve als ze bijnier- of hypofyse-insufficiëntie hebben gehad en goed vervangende therapie krijgen (Opmerking: diabetes mellitus, vitiligo en resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyroïditis zijn toegestaan.)

Q. Patiënten op corticosteroïden. (Patiënten met CZS-metastasen die voorafgaand aan het onderzoek lage doses steroïden gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken geen steroïden gebruiken en moeten stabiel zijn met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die stabiliteit aantoont gedurende 8 weken voorafgaand aan inschrijving.)

R. Elk levend virusvaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de therapie (Opmerking: seizoensgriepvaccin is acceptabel.)

S. Bekende overgevoeligheid voor OPDIVO of YERVOY, of voor hun hulpstoffen.

T. Voor deel 2 en 3 van de studie (d.w.z. respectievelijk patiënten met eierstokkanker en maagkanker) - vereiste van permanente of frequente (d.w.z. eenmaal per week) externe drainage binnen twee weken voorafgaand aan inschrijving.