Комбинация ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с раком молочной железы, яичников и желудка

Критерии включения: перед включением пациенты должны соответствовать всем критериям включения:

Для части 1 исследования (т. е. неоадъювантная терапия рака молочной железы):

A. Стадия II-III заболевания с наличием первичного рака, инвазивного рака молочной железы, подтвержденного толстоигольной биопсией (CNB) или инцизионной биопсией (эксцизионная биопсия не допускается):

• флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) отрицательная. (Примечание: пациенты с HER2Neu+3 или HER2Neu+ по данным FISH исключены, поскольку существует одобренная FDA терапия с известной клинической пользой в неоадъювантных условиях.)
• заболевание ранее не лечилось, операбельно и предполагается хирургическое вмешательство (например, мастэктомия или лампэктомия) после завершения неоадъювантной терапии.
• заболевание должно быть рентгенологически измеримым в молочной железе. (радиографически измеряемое заболевание определяется как самый длинный диаметр ≥1,0 ​​см)
• заболевание не может быть только подмышечным заболеванием (т. е. отсутствие идентифицируемой опухоли в груди размером ≥1,0 ​​см при физикальном осмотре или рентгенологическом исследовании)
• заболевание может быть многоцентровым или двусторонним, при условии, что целевое поражение соответствует вышеуказанным критериям приемлемости.
• пациенты с раком молочной железы с лобулярной и протоковой гистологией будут включены. (Примечание: у пациентов с клинически положительными подмышечными впадинами может быть выполнено гистологическое подтверждение с помощью биопсии или тонкоигольной аспирации.) B. Женщины ≥18 лет. C. Женщины детородного возраста (т. е. женщины в пременопаузе или не стерильные хирургическим путем) должны использовать эффективные методы контрацепции (такие как воздержание, внутриматочные спирали [ВМС] или устройства с двойным барьером, а также гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные средства). таблетки нельзя использовать) во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследования, и должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до начала лечения.

D. Психически дееспособен, способен понять и готов подписать форму информированного согласия.

E. Должно пройти не менее 4 недель после любой предшествующей серьезной операции. Следующие процедуры не считаются серьезным хирургическим вмешательством:

• Получение необходимых игольчатых биопсий для исследований
• Наложение рентгеноконтрастной клипсы для локализации опухоли или опухолей для последующей хирургической резекции
• Размещение порта для центрального венозного доступа
• Тонкоигольная аспирация заметного или подозрительного подмышечного лимфатического узла
• Игольчатая биопсия клинически или рентгенологически обнаруженного поражения для исключения метастатического заболевания.

F. Лабораторные показатели ≤2 недель должны быть:

• Адекватная гематология (лейкоциты [WBC] ≥3500 клеток/мм3 или ≥3,5 млрд/л; гранулоциты ≥1000/мкл; количество тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3 или ≥100 млрд/л; абсолютное количество нейтрофилов [ANC] ≥1500 клеток /мм3 или ≥1,5 млрд/л и гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл или ≥90 г/л).
• Клиренс креатинина >30 мл/мин.
• Адекватная коагуляция (международное нормализованное отношение [МНО] должно быть <1,5) (Примечание: пациенты, принимающие антикоагулянты любого типа, исключаются из исследования.) G. Нормальная электрокардиограмма (ЭКГ) H. Нормальная эхокардиограмма в течение одного года (т. е. эхокардиограмма не выявляет аномалий сердечных клапанов, камер или движений стенок).

Для части 2 исследования (т. е. терапия рака яичников):

A. Подтвержденный диагноз нерезектабельного эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины. Платинорезистентное заболевание (интервал без прогрессирования [PFI] составляет 1-6 месяцев после последней дозы платиносодержащей химиотерапии) или платинорезистентное заболевание (PFI составляет 0-1 месяц):

• заболевание поддается оценке в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v.1.1.
• ≤4 линии предшествующей системной химиотерапии
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) ≤1 B. Женщины ≥18 лет. C. Умственно дееспособен, способен понимать и готов подписать форму информированного согласия.

D. После любой предшествующей серьезной операции должно пройти не менее 3 недель. Следующие процедуры не считаются серьезным хирургическим вмешательством:

• получение необходимой исследовательской иглы для биопсии
• установка рентгеноконтрастной клипсы для локализации опухоли или опухолей для последующей хирургической резекции
• размещение порта для центрального венозного доступа
• тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия заметного или подозрительного подмышечного лимфатического узла
• пункционная биопсия клинически или рентгенологически обнаруженного поражения для исключения метастатического заболевания
• пункция брюшины при асците

E. Лабораторные показатели ≤2 недель должны быть:

• Адекватная гематология (лейкоциты ≥3500 клеток/мм3 или ≥3,5 млрд/л; гранулоциты ≥1000/мкл; количество тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3 или ≥100 млрд/л; ANC ≥1500 клеток/мм3 или ≥1,5 млрд/л; и Hgb ≥9 г/дл или ≥90 г/л).
• Адекватная коагуляция (МНО должно быть <1,5 или 2-3, если субъекты принимают антикоагулянты любого типа).

F. Адекватная функция почек, печени и костного мозга по результатам скрининговых лабораторных исследований. Базовые гематологические исследования и профили биохимии должны соответствовать следующим критериям:

• Hgb ≥9 г/дл или 90 г/л
• гематокрит ≥30%
• ANC ≥1000 клеток/мм3 или 1,0 млрд/л
• количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3 или ≥100 млрд/л
• азот мочевины крови (АМК) <30 мг/дл
• клиренс креатинина >30 мл/мин
• щелочная фосфатаза (ЩФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2x верхней границы нормы (ВГН) у пациентов без известных метастазов в печени и <5x ВГН у пациентов с известными метастазами в печени
• протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) ≤1,6x ULN, если это не оправдано терапевтически

Для части 3 исследования (т.е. терапия рака желудка):

A. Подтвержденный диагноз аденокарциномы желудка или аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода. Заболевание является нерезектабельным, местнораспространенным или метастатическим. Также:

• пациенты рефрактерны или рецидивируют, по крайней мере, от одной линии терапии в условиях метастазирования или не переносят стандартную терапию.
• заболевание оценивается в соответствии с критериями RECIST v.1.1
• рефрактерный или рецидивирующий от предыдущей терапии или непереносимость стандартной терапии
• не получали неоадъювантного или адъювантного лечения (химиотерапия, лучевая терапия или и то, и другое) по поводу своего заболевания в течение последних 6 месяцев
• ЭКОГ ПС ≤1

B. Мужчина или женщина ≥18 лет.

C. Женщины детородного возраста (т. е. женщины в пременопаузе или не стерильные хирургическим путем) должны использовать эффективные методы контрацепции (такие как воздержание, внутриматочные спирали (ВМС) или устройства с двойным барьером, а также гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные средства) таблетки нельзя использовать) во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследования, и должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до начала лечения. Мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение не менее 3 месяцев после завершения исследования.

D. Психически дееспособен, способен понять и готов подписать форму информированного согласия.

E. Прошло не менее 3 недель после любой предшествующей серьезной операции. Следующие процедуры не считаются серьезным хирургическим вмешательством:

• получение необходимой исследовательской иглы для биопсии
• установка рентгеноконтрастной клипсы для локализации опухоли или опухолей для последующей хирургической резекции
• размещение порта для центрального венозного доступа
• тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия заметного или подозрительного подмышечного лимфатического узла
• пункционная биопсия клинически или рентгенологически обнаруженного поражения для исключения метастатического заболевания
• пункция брюшины при асците

F. Лабораторные показатели ≤2 недель должны быть:

• Адекватная гематология (лейкоциты ≥3500 клеток/мм3 или ≥3,5 млрд/л; гранулоциты ≥1000/мкл; количество тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3 или ≥100 млрд/л; абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мм3 или ≥1,5 млрд/л и Hgb ≥9 г/дл или ≥90 г/л).
• Адекватная коагуляция (МНО должно быть <1,5 или 2-3, если субъекты принимают антикоагулянты любого типа).

G. Адекватная функция почек, печени и костного мозга по результатам скрининговых лабораторных исследований. Базовые гематологические исследования и профили биохимии должны соответствовать следующим критериям:

• Hgb ≥9 г/дл или 90 г/л
• гематокрит ≥30%
• ANC ≥1000 клеток/мм3 или 1,0 млрд/л
• количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3 или ≥100 млрд/л
• АМК <30 мг/дл
• клиренс креатинина >30 мл/мин
• ЩФ, АСТ и АЛТ <2x ВГН у пациентов без известных метастазов в печени и <5x ВГН у пациентов с известными метастазами в печени
• ПВ и АЧТВ ≤1,6x ВГН, если это не оправдано терапевтически.

Критерии исключения: будут исключены пациенты с любой из следующих характеристик:

Для частей 1, 2 и 3 исследования (т. е. неоадъювантная терапия рака молочной железы и терапии рака яичников и рака желудка соответственно):

A. Серьезное заболевание, такое как тяжелое заболевание сердца (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, симптоматическая ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемая или симптоматическая сердечная аритмия или класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжелое изнурительное заболевание легких, которое может привести к увеличению числа пациентов ' риск токсичности

B. Артериальный тромботический эпизод, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 12 мес.

C. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст.) или заболевание периферических сосудов ≥2 степени

D. Активная центральная нервная система (ЦНС), эпидуральная опухоль или метастазы, или метастазы в головной мозг.

E. Любое активное неконтролируемое кровотечение или геморрагический диатез.

F. Доказательства активной инфекции во время скрининга и любой неотложной терапии должны быть завершены в течение 7 дней до включения.

G. Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), известным активным вирусным гепатитом А, В и С или известным туберкулезом в анамнезе, даже при лечении и в стадии ремиссии. (Допускается неинфекционное заболевание печени, т. е. НАСГ или цирроз классов А и В, но не С.)

H. Серьезная или незаживающая рана, кожная язва или незаживающий перелом кости

I. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение последних 6 месяцев.

J. История колита.

K. Альбумин <2,5 г/дл или <25 г/л.

L. Любое состояние или аномалия, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациентов.

M. Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола.

N. Пациенты, получающие любое другое стандартное или исследуемое лечение рака или любое другое исследуемое средство по любому показанию в течение последних 3 недель до участия в исследовании.

O. Требование немедленного паллиативного лечения любого рода, включая хирургическое вмешательство и облучение.

P. Субъекты с аутоиммунными заболеваниями, за исключением случаев, когда у них была надпочечниковая или гипофизарная недостаточность и они хорошо проходят заместительную терапию (Примечание: допускаются сахарный диабет, витилиго и остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного тиреоидита).

В. Пациенты, принимающие кортикостероиды. (Пациенты с метастазами в ЦНС, принимающие низкие дозы стероидов до исследования, должны отказаться от стероидов в течение как минимум 4 недель и должны быть стабильными с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), демонстрирующей стабильность в течение 8 недель до включения в исследование.)

R. Любая вакцина против живого вируса в течение 30 дней до начала терапии (Примечание: приемлема вакцина против сезонного гриппа).

S. Известная гиперчувствительность к ОПДИВО или ЕРВОЮ или их вспомогательным веществам.

T. Для частей 2 и 3 исследования (т.е. или больных раком яичников и раком желудка соответственно) - необходимость постоянного или частого (т.е. один раз в неделю) наружного дренирования в течение двух недель до включения.