Combinación de nivolumab e ipilimumab en pacientes con cáncer de mama, ovario y gástrico

Criterios de inclusión: los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión antes de la inscripción:

Para la Parte 1 del estudio (es decir, terapia neoadyuvante del cáncer de mama):

A. Enfermedad en estadio II-III, con cáncer primario en su lugar, cáncer de mama invasivo confirmado por biopsia con aguja gruesa (CNB) o biopsia por incisión (la biopsia por escisión no está permitida):

• hibridación fluorescente in situ (FISH) negativa. (Nota: los pacientes que son HER2Neu+3 o HER2Neu+ por FISH están excluidos, ya que existe una terapia aprobada por la FDA con un beneficio clínico conocido en el entorno neoadyuvante).
• la enfermedad no ha sido tratada previamente, es operable y tiene la intención de someterse a una cirugía (por ejemplo, una mastectomía o lumpectomía) después de completar la terapia neoadyuvante
• la enfermedad debe ser medible radiográficamente en la mama. (la enfermedad medible radiográficamente se define como el diámetro más largo ≥1,0 ​​cm)
• la enfermedad no puede ser solo enfermedad axilar (es decir, ningún tumor identificable en la mama que sea ≥1,0 ​​cm en el examen físico o estudio radiográfico)
• la enfermedad puede ser una enfermedad multicéntrica o bilateral, siempre que la lesión objetivo cumpla con los criterios de elegibilidad anteriores
• Se incluirán pacientes con cáncer de mama con histología lobulillar y ductal. (Nota: en pacientes con axilas clínicamente positivas, se puede realizar una confirmación histológica mediante biopsia o aspiración con aguja fina). B. Mujeres ≥18 años de edad. C. Las mujeres en edad fértil (es decir, las mujeres que son premenopáusicas o no esterilizadas quirúrgicamente) deben usar métodos anticonceptivos eficaces (como la abstinencia, el dispositivo intrauterino [DIU] o el dispositivo de doble barrera, y la anticoncepción hormonal como el control de la natalidad no se pueden usar píldoras) durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio, y debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

D. Mentalmente competente, capaz de comprender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado.

E. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier cirugía mayor previa. Los siguientes procedimientos no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores:

• Obtención de las biopsias con aguja necesarias para la investigación
• Colocación de un clip radiopaco para localizar un tumor o tumores para su posterior resección quirúrgica
• Colocación de un puerto para acceso venoso central
• Aspiración con aguja fina de un ganglio linfático axilar prominente o sospechoso
• Biopsia con aguja de una lesión detectada clínica o radiográficamente para descartar enfermedad metastásica

F. Los valores de laboratorio ≤2 semanas deben ser:

• Hematología adecuada (glóbulos blancos [WBC] ≥3500 células/mm3 o ≥3,5 bil/L; granulocitos ≥1000/μL; recuento de plaquetas ≥100 000 células/mm3 o ≥100 bil/L; recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥1500 células /mm3 o ≥1,5 bil/L y hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
• Depuración de creatinina > 30 ml/min.
• Coagulación adecuada (índice internacional normalizado [INR] debe ser <1,5) (Nota: los pacientes que toman anticoagulantes de cualquier tipo están excluidos del estudio). G. Electrocardiograma (EKG) normal H. Ecocardiograma normal dentro de un año (es decir, el ecocardiograma no revela ninguna válvula, cámara o movimiento anormal de las paredes del corazón).

Para la Parte 2 del estudio (es decir, la terapia del cáncer de ovario):

A. Diagnóstico confirmado de cáncer peritoneal primario, de trompas de Falopio o de ovario epitelial irresecable. Enfermedad resistente al platino (intervalo libre de progresión [PFI] de 1 a 6 meses desde la última dosis de quimioterapia que contiene platino) o enfermedad refractaria al platino (PFI de 0 a 1 mes):

• la enfermedad es evaluable según los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1
• ≤4 líneas de quimioterapia sistémica previa
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 B. Mujeres ≥18 años de edad. C. Mentalmente competente, capaz de comprender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado.

D. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde cualquier cirugía mayor anterior. Los siguientes procedimientos no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores:

• obtener las biopsias con aguja necesarias para la investigación
• colocación de un clip radiopaco para localizar un tumor o tumores para la resección quirúrgica posterior
• colocación de un puerto para acceso venoso central
• aspiración con aguja fina o biopsia central de un ganglio linfático axilar prominente o sospechoso
• biopsia con aguja de una lesión detectada clínica o radiográficamente para descartar enfermedad metastásica
• grifo peritoneal para ascitis

E. Los valores de laboratorio ≤2 semanas deben ser:

• Hematología adecuada (WBC ≥3500 células/mm3 o ≥3,5 bil/L; granulocitos ≥1000/μL; recuento de plaquetas ≥100 000 células/mm3 o ≥100 bil/L; ANC ≥1500 células/mm3 o ≥1,5 bil/L; y Hgb ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
• Coagulación adecuada (el INR debe ser <1,5 o 2-3 si los sujetos reciben anticoagulantes de cualquier tipo).

F. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada basada en evaluaciones de laboratorio de detección. Los estudios hematológicos basales y los perfiles químicos deben cumplir con los siguientes criterios:

• Hgb ≥9 g/dL o 90 g/L
• hematocrito ≥30%
• ANC ≥1000 células/mm3 o 1,0 bil/L
• recuento de plaquetas ≥100.000 células/mm3 o ≥100 bil/L
• nitrógeno ureico en sangre (BUN) <30 mg/dL
• aclaramiento de creatinina > 30 ml/min
• fosfatasa alcalina (ALP), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2 veces el límite superior normal (ULN) en pacientes sin metástasis hepáticas conocidas y <5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas conocidas
• tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.6x ULN a menos que esté justificado terapéuticamente

Para la Parte 3 del estudio (es decir, la terapia del cáncer gástrico):

A. Diagnóstico confirmado de adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. La enfermedad es irresecable, localmente avanzada o metastásica. También:

• los pacientes son refractarios o recurrentes de al menos una línea de terapia en el entorno metastásico, o no toleran la terapia estándar
• la enfermedad es evaluable según los criterios RECIST v.1.1
• refractario o recurrente de una terapia previa, o intolerante a la terapia estándar
• no recibió tratamiento neoadyuvante o adyuvante (quimioterapia, radioterapia o ambos) para su enfermedad en los últimos 6 meses
• PS ECOG ≤1

B. Hombre o mujer ≥18 años de edad.

C. Las mujeres en edad fértil (es decir, las mujeres que son premenopáusicas o no estériles quirúrgicamente) deben usar métodos anticonceptivos efectivos (como la abstinencia, el dispositivo intrauterino (DIU) o el dispositivo de doble barrera y la anticoncepción hormonal como el control de la natalidad no se pueden usar píldoras) durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio, y debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio.

D. Mentalmente competente, capaz de comprender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado.

E. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde cualquier cirugía mayor anterior. Los siguientes procedimientos no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores:

• obtener las biopsias con aguja necesarias para la investigación
• colocación de un clip radiopaco para localizar un tumor o tumores para la resección quirúrgica posterior
• colocación de un puerto para acceso venoso central
• aspiración con aguja fina o biopsia central de un ganglio linfático axilar prominente o sospechoso
• biopsia con aguja de una lesión detectada clínica o radiográficamente para descartar enfermedad metastásica
• grifo peritoneal para ascitis

F. Los valores de laboratorio ≤2 semanas deben ser:

• Hematología adecuada (WBC ≥3500 células/mm3 o ≥3,5 bil/L; granulocitos ≥1000/μL; recuento de plaquetas ≥100 000 células/mm3 o ≥100 bil/L; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm3 o ≥1,5 bil/L y Hgb ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
• Coagulación adecuada (el INR debe ser <1,5 o 2-3 si los sujetos reciben anticoagulantes de cualquier tipo).

G. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada basada en evaluaciones de laboratorio de detección. Los estudios hematológicos basales y los perfiles químicos deben cumplir con los siguientes criterios:

• Hgb ≥9 g/dL o 90 g/L
• hematocrito ≥30%
• ANC ≥1000 células/mm3 o 1,0 bil/L
• recuento de plaquetas ≥100.000 células/mm3 o ≥100 bil/L
• BUN <30 mg/dL
• aclaramiento de creatinina > 30 ml/min
• ALP, AST y ALT <2x ULN en pacientes sin metástasis hepáticas conocidas y <5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas conocidas
• PT y aPTT ≤1.6x ULN a menos que esté justificado terapéuticamente

Criterios de exclusión: Serán excluidos los pacientes que presenten alguna de las siguientes características:

Para las Partes 1, 2 y 3 del estudio (es decir, terapia neoadyuvante de cáncer de mama y terapias de cáncer de ovario y cáncer gástrico, respectivamente):

A. Enfermedad médica grave, como una enfermedad cardíaca importante (p. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arteriopatía coronaria sintomática, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia cardíaca sintomática o no controlada, o clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York), o enfermedad pulmonar debilitante grave, que potencialmente aumentaría el número de pacientes riesgo de toxicidad

B. Evento trombótico arterial, accidente cerebrovascular o ataque de isquemia transitoria en los últimos 12 meses

C. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg) o enfermedad vascular periférica ≥grado 2

D. Sistema nervioso central (SNC) activo, tumor epidural o metástasis, o metástasis cerebral.

E. Cualquier hemorragia activa no controlada o una diátesis hemorrágica.

F. Evidencia de infección activa durante la selección y cualquier terapia aguda debe completarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

G. Pacientes con infección conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), hepatitis viral A, B y C activa conocida, o antecedentes conocidos de tuberculosis, incluso si reciben tratamiento y están en remisión. (Se permite la enfermedad hepática no infecciosa, es decir, NASH o cirrosis clases A y B, pero no C).

H. Herida grave o que no cicatriza, úlcera cutánea o fractura ósea que no cicatriza

I. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses.

J. Una historia de colitis.

K. Albúmina <2,5 g/dL o <25 g/L.

L. Cualquier condición o anomalía que pueda, a juicio del investigador, comprometer la seguridad de los pacientes.

M. No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo.

N. Pacientes que reciben cualquier otro tratamiento estándar o de investigación para su cáncer, o cualquier otro agente de investigación para cualquier indicación en las últimas 3 semanas antes de participar en el estudio.

O. Requerimiento de tratamiento paliativo inmediato de cualquier tipo, incluidas cirugía y radiación.

P. Sujetos con enfermedades autoinmunes, excepto si han tenido insuficiencia suprarrenal o pituitaria y están bien con la terapia de reemplazo (Nota: se permiten diabetes mellitus, vitíligo e hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune).

P. Pacientes con corticosteroides. (Los pacientes con metástasis del SNC en dosis bajas de esteroides antes del estudio deben estar sin esteroides durante al menos 4 semanas y deben estar estables con imágenes de resonancia magnética (IRM) que demuestren estabilidad durante 8 semanas antes de la inscripción).

R. Cualquier vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores al inicio de la terapia (Nota: la vacuna contra la gripe estacional es aceptable).

S. Hipersensibilidad conocida a OPDIVO o YERVOY, oa sus excipientes.

T. Para las Partes 2 y 3 del estudio (es decir, pacientes con cáncer de ovario y cáncer gástrico, respectivamente): requisito de drenajes externos permanentes o frecuentes (es decir, una vez por semana) dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción.