Combinação de Nivolumabe e Ipilimumabe em Pacientes com Câncer de Mama, Ovário e Gástrico

Critérios de inclusão: Os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão antes da inscrição:

Para a Parte 1 do estudo (ou seja, terapia neoadjuvante do câncer de mama):

A. Doença em estágio II-III, com câncer primário no local, câncer de mama invasivo confirmado por biópsia com agulha grossa (CNB) ou biópsia incisional (biópsia excisional não é permitida):

• hibridação fluorescente in situ (FISH) negativa. (Observação: os pacientes que são HER2Neu+3 ou HER2Neu+ por FISH são excluídos, pois há terapia aprovada pela FDA com benefício clínico conhecido no cenário neoadjuvante.)
• a doença não foi tratada previamente, operável e pretende passar por cirurgia (por exemplo, uma mastectomia ou tumorectomia) após a conclusão da terapia neoadjuvante
• a doença deve ser mensurável radiograficamente na mama. (doença mensurável radiograficamente é definida como diâmetro maior ≥1,0 ​​cm)
• a doença não pode ser apenas doença axilar (ou seja, nenhum tumor identificável na mama que seja ≥1,0 ​​cm no exame físico ou estudo radiográfico)
• a doença pode ser multicêntrica ou bilateral, desde que a lesão-alvo atenda aos critérios de elegibilidade acima
• pacientes com câncer de mama com histologia lobular e ductal serão incluídos. (Observação: em pacientes com axilas clinicamente positivas, pode ser realizada confirmação histológica por biópsia ou aspiração com agulha fina.) B. Mulheres ≥18 anos de idade. C. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres na pré-menopausa ou não cirurgicamente estéreis) devem usar métodos contraceptivos eficazes (como abstinência, dispositivo intrauterino [DIU] ou dispositivo de barreira dupla e contracepção hormonal, como controle de natalidade pílulas não podem ser usadas) durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo, e deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.

D. Mentalmente competente, capaz de entender e disposto a assinar o formulário de consentimento informado.

E. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde qualquer grande cirurgia anterior. Os seguintes procedimentos não são considerados procedimentos cirúrgicos de grande porte:

• Obtenção das biópsias de agulha de pesquisa necessárias
• Colocação de um clipe radiopaco para localizar um tumor ou tumores para posterior ressecção cirúrgica
• Colocação de uma porta para acesso venoso central
• Aspiração com agulha fina de um linfonodo axilar proeminente ou suspeito
• Biópsia com agulha de uma lesão detectada clínica ou radiograficamente para descartar doença metastática

F. Os valores laboratoriais ≤2 semanas devem ser:

• Hematologia adequada (glóbulos brancos [WBC] ≥3500 células/mm3 ou ≥3,5 bil/L; granulócitos ≥1.000/μL; contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3 ou ≥100 bil/L; contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≥1.500 células /mm3 ou ≥1,5 bil/L; e hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL ou ≥90 g/L).
• Depuração de creatinina >30 mL/min.
• Coagulação adequada (International Normalized Ratio [INR] deve ser <1,5) (Nota: Pacientes em uso de qualquer tipo de anticoagulante são excluídos do estudo.) G. Eletrocardiograma (ECG) normal H. Ecocardiograma normal dentro de um ano (isto é, o ecocardiograma não revela quaisquer válvulas cardíacas anormais, câmaras ou movimento da parede).

Para a Parte 2 do estudo (ou seja, terapia de câncer de ovário):

A. Diagnóstico confirmado de câncer epitelial irressecável de ovário, tuba uterina ou câncer peritoneal primário. Doença resistente à platina (Intervalo livre de progressão [PFI] sendo 1-6 meses desde a última dose de quimioterapia contendo platina) ou doença refratária à platina (PFI sendo 0-1 mês):

• a doença é avaliável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1 critérios
• ≤4 linhas de quimioterapia sistêmica prévia
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 B. Mulheres ≥18 anos de idade. C. Mentalmente competente, capaz de entender e disposto a assinar o formulário de consentimento informado.

D. Pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde qualquer grande cirurgia anterior. Os seguintes procedimentos não são considerados procedimentos cirúrgicos de grande porte:

• obtenção das biópsias de agulha de pesquisa necessárias
• colocação de um clipe radiopaco para localizar um tumor ou tumores para posterior ressecção cirúrgica
• colocação de uma porta para acesso venoso central
• aspiração com agulha fina ou biópsia de núcleo de um linfonodo axilar proeminente ou suspeito
• biópsia por agulha de uma lesão detectada clínica ou radiograficamente para descartar doença metastática
• torneira peritoneal para ascite

E. Os valores laboratoriais ≤2 semanas devem ser:

• Hematologia adequada (WBC ≥3500 células/mm3 ou ≥3,5 bil/L; granulócitos ≥1.000/μL; contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3 ou ≥100 bil/L; CAN ≥1.500 células/mm3 ou ≥1,5 bil/L; e Hgb ≥9 g/dL ou ≥90 g/L).
• Coagulação adequada (INR deve ser <1,5 ou 2-3 se os indivíduos estiverem tomando qualquer tipo de anticoagulante).

F. Função renal, hepática e da medula óssea adequadas com base em exames laboratoriais de triagem. Os estudos hematológicos basais e os perfis químicos devem atender aos seguintes critérios:

• Hgb ≥9 g/dL ou 90 g/L
• hematócrito ≥30%
• ANC ≥1000 células/mm3 ou 1,0 bil/L
• contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3 ou ≥100 bil/L
• nitrogênio ureico no sangue (BUN) <30 mg/dL
• depuração de creatinina >30 mL/min
• fosfatase alcalina (ALP), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <2x limite superior do normal (LSN) em pacientes sem metástases hepáticas conhecidas e <5x LSN em pacientes com metástases hepáticas conhecidas
• tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,6x LSN, a menos que justificado terapeuticamente

Para a Parte 3 do estudo (ou seja, terapia de câncer gástrico):

A. Diagnóstico confirmado de adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica. A doença é irressecável, localmente avançada ou metastática. Também:

• os pacientes são refratários ou recorrentes de pelo menos uma linha de terapia no cenário metastático ou intolerantes à terapia padrão
• a doença é avaliável de acordo com os critérios RECIST v.1.1
• refratário ou recorrente de uma terapia anterior, ou intolerante à terapia padrão
• não recebeu tratamento neoadjuvante ou adjuvante (quimioterapia, radioterapia ou ambos) para sua doença nos últimos 6 meses
• PS ECOG ≤1

B. Homem ou mulher ≥18 anos de idade.

C. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres na pré-menopausa ou não cirurgicamente estéreis) devem usar métodos contraceptivos eficazes (como abstinência, dispositivo intrauterino (DIU) ou dispositivo de dupla barreira e contracepção hormonal, como controle de natalidade pílulas não podem ser usadas) durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo, e deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes do início do tratamento. Homens com parceiras em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo.

D. Mentalmente competente, capaz de entender e disposto a assinar o formulário de consentimento informado.

E. Pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde qualquer grande cirurgia anterior. Os seguintes procedimentos não são considerados procedimentos cirúrgicos de grande porte:

• obtenção das biópsias de agulha de pesquisa necessárias
• colocação de um clipe radiopaco para localizar um tumor ou tumores para posterior ressecção cirúrgica
• colocação de uma porta para acesso venoso central
• aspiração com agulha fina ou biópsia de núcleo de um linfonodo axilar proeminente ou suspeito
• biópsia por agulha de uma lesão detectada clínica ou radiograficamente para descartar doença metastática
• torneira peritoneal para ascite

F. Os valores laboratoriais ≤2 semanas devem ser:

• Hematologia adequada (WBC ≥3500 células/mm3 ou ≥3,5 bil/L; granulócitos ≥1.000/μL; contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3 ou ≥100 bil/L; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 células/mm3 ou ≥1,5 bil/L; e Hgb ≥9 g/dL ou ≥90 g/L).
• Coagulação adequada (INR deve ser <1,5 ou 2-3 se os indivíduos estiverem tomando qualquer tipo de anticoagulante).

G. Função renal, hepática e da medula óssea adequadas com base em avaliações laboratoriais de triagem. Os estudos hematológicos basais e os perfis químicos devem atender aos seguintes critérios:

• Hgb ≥9 g/dL ou 90 g/L
• hematócrito ≥30%
• ANC ≥1000 células/mm3 ou 1,0 bil/L
• contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3 ou ≥100 bil/L
• BUN <30 mg/dL
• depuração de creatinina >30 mL/min
• ALP, AST e ALT <2x LSN em pacientes sem metástases hepáticas conhecidas e <5x LSN em pacientes com metástases hepáticas conhecidas
• PT e aPTT ≤1,6x LSN, a menos que justificado terapeuticamente

Critérios de Exclusão: Serão excluídos pacientes com qualquer uma das seguintes características:

Para as Partes 1, 2 e 3 do estudo (ou seja, terapia neoadjuvante de câncer de mama e terapias de câncer de ovário e câncer gástrico, respectivamente):

A. Doença médica grave, como doença cardíaca significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, doença arterial coronariana sintomática, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca não controlada ou sintomática ou classe III ou IV da New York Heart Association) ou doença pulmonar debilitante grave, que potencialmente aumentaria os pacientes ' risco de toxicidade

B. Evento trombótico arterial, acidente vascular cerebral ou ataque de isquemia transitória nos últimos 12 meses

C. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mm Hg ou pressão arterial diastólica >90 mm Hg) ou doença vascular periférica ≥grau 2

D. Sistema nervoso central (SNC) ativo, tumor ou metástase epidural ou metástase cerebral.

E. Qualquer sangramento ativo descontrolado ou uma diátese hemorrágica.

F. Evidência de infecção ativa durante a triagem e qualquer terapia aguda precisa ser concluída dentro de 7 dias antes da inscrição.

G. Pacientes com infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), hepatite viral A, B e C ativa conhecida ou história conhecida de tuberculose, mesmo que tratados e em remissão. (Doença hepática não infecciosa é permitida, ou seja, NASH ou cirrose classes A e B, mas não C.)

H. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera de pele ou fratura óssea que não cicatriza

I. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses.

J. Uma história de colite.

K. Albumina <2,5 g/dL ou <25 g/L.

L. Qualquer condição ou anormalidade que possa, na opinião do investigador, comprometer a segurança dos pacientes.

M. Relutante ou incapaz de seguir os requisitos do protocolo.

N. Pacientes recebendo qualquer outro tratamento padrão ou experimental para seu câncer, ou qualquer outro agente experimental para qualquer indicação nas últimas 3 semanas antes de participar do estudo.

O. Exigência de tratamento paliativo imediato de qualquer tipo, incluindo cirurgia e radiação.

P. Indivíduos com doenças autoimunes, exceto se tiverem insuficiência adrenal ou pituitária e estiverem bem em terapia de reposição (Nota: diabetes mellitus, vitiligo e hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune são permitidos).

Q. Pacientes em uso de corticosteróides. (Pacientes com metástases no SNC em uso de esteróides em baixas doses antes do estudo devem estar sem esteróides por pelo menos 4 semanas e devem estar estáveis ​​com ressonância magnética (MRI) demonstrando estabilidade por 8 semanas antes da inscrição.)

R. Qualquer vacina de vírus vivo dentro de 30 dias antes do início da terapia (Nota: A vacina contra a gripe sazonal é aceitável).

S. Hipersensibilidade conhecida a OPDIVO ou YERVOY, ou aos seus excipientes.

T. Para as Partes 2 e 3 do estudo (ou seja, ou pacientes com câncer de ovário e câncer gástrico, respectivamente) - exigência de drenagens externas permanentes ou frequentes (ou seja, uma vez por semana) dentro de duas semanas antes da inscrição.