Hallittu ihmisen infektio Streptococcus pyogenes -rokotusta varten (CHIVAS)
Ryhmän A streptokokki-ihmishaastetutkimus: nielutulehdusmallin rakentaminen rokotteiden kehittämisen nopeuttamiseksi
A-ryhmän streptokokki (GAS) -infektio on yleisin kuolinsyy ja vammaisuus maailmanlaajuisesti ja suhteettoman suuri taakka epäsuotuisissa olosuhteissa maailmanlaajuisesti. GAS:n aiheuttamat akuutit infektiot vaihtelevat hyvin yleisistä pinnallisista ihoinfektioista (> 150 miljoonaa yleistä tapausta) ja nielutulehduksesta (yli 600 miljoonaa tapausta) henkeä uhkaaviin invasiivisiin sairauksiin (> 600 000 tapausta), kuten nekrotisoivaan faskiittiin. GAS:n infektion jälkeisiä GAS-seurauksia ovat akuutti reumakuume (ARF, ~500 000 tapausta), joka johtaa reumaattiseen sydänsairauteen (RHD, noin 34 miljoonaa yleistä tapausta) ja akuutti glomerulonefriitti. GAS-taudin terveysvaikutus kaikissa muodoissaan on valtava ja iskee kaikilla tasoilla perushoidosta tehohoitoon.
Kontrolloiduilla ihmisen infektiomalleilla (CHIM) on pitkä historia tärkeä rooli rokotteiden kehittämisessä. Nykyaikaiset tieteelliset, lainsäädännölliset ja eettiset standardit täyttävien CHIM-laitteiden tiedot auttavat hallitsemaan yli 25 suurta ihmisen patogeeniä, mukaan lukien bakteerit (esim. pneumokokki, kolera), virukset (esim. hengitysteiden synsyyttivirus, influenssa) ja loiset (esim. malaria, skitosomiaasi).
Luotettava ja turvallinen hallittu ihmisen GAS-nielutulehduksen malli on tärkeä osa maailmanlaajuista rokotekehitystyötä. Mallin rakentamiseksi tutkijat suorittavat annosaluetutkimuksen, jossa käytetään havainnoivaa, annosta nostavaa, potilastutkimusta määrittääkseen GAS-annoksen, joka annetaan suoralla suun ja nielun inokulaatiolla (kurkkuun "maalattuja" bakteereja), jotka tarvitaan luotettavasti aiheuttamaan nielutulehduskohtaus. ≥ 60 % huolellisesti seulotuilla terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
A-ryhmän streptokokki (GAS) on kaikkialla ihmisessä esiintyvä patogeeni. Sen vaikutus alkaa varhaislapsuudessa ja sen tuntevat eniten ne, joilla on vähiten. Maailmanlaajuisesti GAS-taudin terveysvaikutus kaikissa muodoissaan on valtava ja iskee kaikilla tasoilla perushoidosta tehohoitoon. Huolimatta GAS-rokotteen kehittämisen tarpeen tunnustamisesta, edistymistä haittaa suuria esteitä. Ihmisen haastemalli lupaa auttaa muuttamaan inertiaa GAS-rokotteen kehittämisessä.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on käyttää havainnollistavaa, annosta nostavaa, potilastutkimusta määrittämään GAS-annos, joka annetaan suoralla suun ja nielun kautta rokottamalla, joka tarvitaan luotettavasti ≥ 60 %:n nielutulehduskohtauksen tuottamiseen huolellisesti seulotuilla terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla. GAS-kanta on erityisesti valittu ja valmistettu tätä tutkimusta varten turvallisuuden ja kliinisen merkityksen varmistamiseksi. Mahdolliset 18–40-vuotiaat osallistujat, joiden ikäluokka liittyy alhaisimpaan invasiivisen GAS-taudin riskiin, seulotaan huolellisesti riskin minimoimiseksi ja nielutulehduksen päätepisteen saavuttamisen todennäköisyyden maksimoimiseksi.
Kolmen ihmisen GAS-nielun rokotehaastetutkimuksen tulokset 1970-luvulta ovat rohkaisevia ja vakuuttavia. GAS-altistus aiheutti nielutulehdusta ja oli turvallinen, sillä kaikki osallistujat reagoivat antibiootteihin eikä kenelläkään ilmennyt komplikaatioita, vaikka näissä tutkimuksissa käytettiin aggressiivisempia GAS-kantoja.
Tutkimussuunnitelma sisältää GAS:n suoran orifaryngeaalisen rokotuksen peräkkäisiin kohorteihin. Jopa neljä annosta testataan, 1-3 x 10^5 pmy/ml (alempi kuin aikaisemmat GAS-altistustutkimukset) maksimiarvoon 1-3 x 10^8 pmy/ml. Vähintään 20 ja enintään 80 osallistujaa haastetaan. Haastemenettely vastaa tiiviisti 1970-luvun GAS-ihmishaastetutkimuksissa onnistuneesti käytettyä menetelmää. Itämisajan odotetaan olevan 36–72 tuntia ennen oireiden alkamista. Osallistujia seurataan intensiivisesti sairaalapotilaita jopa kuusi päivää altistuksen jälkeen. Ensisijainen tulosmitta on GAS-nielutulehdus, joka määritellään positiivisten kliinisten ja laboratorioominaisuuksien yhdistelmänä. Kaikki osallistujat, joilla on nielutulehdus, hoidetaan antibiooteilla ja ne, joilla ei ole nielutulehdusta, myös 5 päivän kuluttua. Osallistujia seurataan avohoidossa viikon ja 1, 3 ja 6 kuukauden kuluttua kotiuttamisesta.
*Koska odottamattoman suurelle osalle osallistujista kehittyi nielutulehdus aloitusannoksella, mahdollisuus annoksen pienentämiseen sisällytettiin myöhemmin protokollamuutokseen käyttämällä annosta 1-3 x 10^4 pmy/ml.
Haastemalli lupaa myös ennennäkemättömän mahdollisuuden käyttää nykyaikaisia tekniikoita kuvaamaan GAS-infektion immunobiologiaa. Veri- ja sylkinäytteet kerätään useaan ajankohtaan ennen altistusta, sen aikana ja sen jälkeen. Sarjanäytteiden testaus lisää dynaamisen tason haastemallin kliiniseen perustaan, mahdollistaen syvällisen vertailun osallistujien välillä, sairastuuko nielutulehdus vai ei, ja tasoittaa tietä suojan immuunikorrelaattien tunnistamiselle.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3004
- Centre for Clinical Studies (Nucleus Network Limited)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Miehet tai naiset, 18-40 vuotta (mukaan lukien) tietoisen suostumuksen päivänä.
- Lääketieteellisesti terve, määritetty sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, rintakehän kaikukuvauksen, ei-kliinisesti merkittävien laboratorioprofiilien, elintoimintojen ja 12-kytkentäisen EKG:n perusteella seulonnassa, tutkijan arvioiden mukaan.
- Ei aktiivisia tai kroonisia sairauksia/häiriöitä, ei sairaalahoitoa sairauden vuoksi kuuden kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista, eikä suuria leikkausta 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Painoindeksi 18,0 - 32,0 kg/m2 ja paino ≥ 50,0 kg
- Systolinen verenpaine (SBP) 90 mmHg - 140 mmHg ja diastolinen verenpaine (DBP) 50 mmHg - 90 mmHg. Elintoiminnot voidaan toistaa jopa kaksi kertaa.
- Leposyke (HR), mitattuna EKG:llä 40-100 bpm (vahvistettu yhdellä toistolla seulonnassa).
- Naisten on oltava ei-raskaana, imettämättöminä tai postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan (mikä on vahvistettu follikkelia stimuloivalla hormonilla [FSH]), tai kirurgisesti steriilejä vähintään 6 kuukautta ennen annostelua.
- Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymuotoa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 30 päivään viimeisen rifampisiinin annoksen jälkeen.
- Hyväksyttäviä ehkäisymuotoja ovat: estemenetelmä (esim. kondomi, kalvo); farmakologiset hormonaaliset menetelmät (oraaliset ehkäisypillerit, pitkävaikutteiset implantoitavat, kohdunsisäinen laite).
- Rifampisiini saattaa heikentää oraalisten ja implantoitavien ehkäisyvalmisteiden (ei kohdunsisäisten laitteiden) tehoa, joten näitä menetelmiä käyttävien osallistujien on käytettävä estemenetelmää 30 päivän ajan viimeisen rifampisiiniannoksen jälkeen.
- Osallistujat, jotka pidättyvät peniksen ja emättimen yhdynnästä, ovat kelpoisia, kun tämä on heidän suosikki ja tavallinen elämäntapansa. Nämä osallistujat eivät saa suunnitella koeputkihedelmöitystä tutkimus- ja seurantajakson aikana.
- Hänen tulee olla halukas ja kyettävä lukemaan, ymmärtämään ja allekirjoittamaan osallistujan tiedot ja suostumuslomake.
- Pystyy ja haluaa (tutkijan näkemyksen mukaan) noudattaa kaikkia tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien potilassäilytysaika ja avohoitokäynnit tutkimuksen ajan (noin 6 kuukautta seurantakäynnit mukaan lukien).
Poissulkemiskriteerit:
- Anamneesissa mikä tahansa kliinisesti tärkeä sydän-, endokrinologinen, hematologinen, maksan, immunologinen, metabolinen, urologinen, keuhko-, neurologinen, dermatologinen, psykiatrinen ja munuaissairaus tai muu merkittävä tutkijan määrittämä sairaus.
- Tonsillectomia, adenoidektomia tai splenectomy historia.
- Tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai immuunitoiminnan heikkeneminen/muutos, joka johtuu:
- Synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos (mukaan lukien immunoglobuliini A:n puutos)
- Immunosuppressiivisen hoidon, kuten syövän kemoterapian tai sädehoidon, vastaanottaminen edellisten 6 kuukauden aikana.
- Vaikea lääkeyliherkkyys tai lääkärin diagnosoima ja hoitama allerginen sairaus tai aiempi vakava allerginen reaktio, anafylaksia tai kouristukset minkä tahansa rokotuksen tai infuusion jälkeen.
- Henkilökohtainen tai suvussa on esiintynyt vakavaa GAS-infektiota tai jälkitauteja (kuten akuutti reumakuume, reumaattinen sydänsairaus, streptokokkien jälkeinen glomerulonefriitti) tai invasiivinen GAS-sairaus (toksinen sokkioireyhtymä, nekrotisoiva fasciiitti, verenkiertoinfektio, keuhkopussin empyeema, aivokalvontulehdus).
- Kliinisesti merkittävä sairaus tai mikä tahansa tila tai sairaus, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen tai erittymiseen, esim. mahalaukun poisto, ripuli.
- Kaikki rokotukset viimeisten 28 päivän aikana tai minkä tahansa antibioottihoidon käyttö 14 päivän aikana ennen altistusta.
- Akuutti tartuntatauti tai kuumeinen sairaus (esim. kielen alainen lämpötila ≥ 38,5 °C) viiden päivän aikana ennen rokotusta.
- Merkittävä akuutti tai krooninen infektio 14 päivän sisällä ennen rokotusta, jonka tutkija katsoo voivan vaarantaa osallistujan turvallisuuden.
- Mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeava löydös biokemiallisessa tai hematologisessa verikokeessa, virtsan analyysissä, EKG:ssä tai rintakehän kaikututkimuksessa.
- Positiiviset serologiset tulokset ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineille, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) ja/tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille.
- Entinen tupakoitsija, jolla on yli 10 pakkausvuoden tupakointihistoria tai nykyinen tupakoitsija, joka ei pysty lopettamaan tupakointia tutkimuksen ajaksi
- Alkoholin väärinkäyttö (määritelty yli 40 g:n säännöllisen alkoholin vuorokaudessa) tai huumeisiin tottuminen tai aiempi laittoman aineen suonensisäinen käyttö.
- Positiivinen virtsan huumetesti seulonnassa tai vankilaan (esim. amfetamiinit, barbituraatit, bentsodiatsepiinit, kannabinoidit, kokaiini ja opiaatit), ellei tutkijalle tai osatutkijalle ole hyväksyttävää selitystä (esim. osallistuja on ilmoittanut etukäteen, että he ovat käyttänyt resepti- tai käsikauppatuotetta, joka sisälsi havaitun lääkkeen) ja osallistujalla on negatiivinen virtsan lääkeseulonta uusintatestissä.
- Positiivinen alkoholin hengitystesti seulonnassa tai vankilaan saapuessa.
- Tunnettu yliherkkyys tai muu vasta-aihe penisilliinin, rifampisiinin tai minkä tahansa muun beetalaktaami- tai rifamysiiniantibiootin käytölle.
- Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe sekä atsitromysiinille että klindamysiinille.
- Tunnettu yliherkkyys soijaproteiinille.
- Suvaitsemattomuus kurkun vanupuikolla (liioitellut gag-refleksi).
- Mikä tahansa systeeminen kortikosteroidihoito (tai vastaava) altistusta edeltäneiden 14 päivän aikana tai yli seitsemän peräkkäisen päivän aikana viimeisen 3 kuukauden aikana.
- Kaikki kortikosteroidit, tulehduskipulääkkeet (ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden satunnaisen käytön lisäksi), immunomodulaattorit tai antikoagulantit viimeisen 3 kuukauden aikana tai tällaisten lääkkeiden ennakoitu käyttö tutkimusjakson aikana. Jokainen osallistuja, joka saa tai on aiemmin saanut immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien systeemiset steroidit, mukaan lukien adrenokortikotrofinen hormoni (ACTH) tai inhaloitavat steroidit annoksina, jotka liittyvät hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin suppressioon, kuten 1 mg/kg/vrk prednisonia tai vastaavaa tai inhaloitavien korkeatehoisten kortikosteroidien (budesonidi 800 µg tai flutikasoni 750 µg päivässä) krooninen käyttö. Nenänsisäisten kortikosteroidien käyttöä ei sallita 14 päivää ennen vastaanottoa synnytysaikana, eikä sitä suositella ennen ensimmäistä avohoitokäyntiä. Paikallinen kortikosteroidien käyttö on sallittua.
- Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden ja rohdosvalmisteiden (kuten mäkikuisman) käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen rokotusta. Vakioannoksina otettujen vitamiinilisien käyttö on sallittua.
- Osallistuminen tutkimustutkimukseen, jossa otettiin verinäytteitä yli 450 ml/yksikkö verta, vastaanotettua tai luovutettua verta, verituotteita ja/tai plasmajohdannaisia tai mitä tahansa parenteraalista immunoglobuliinivalmistetta 3 kuukauden kuluessa tietoisesta suostumuksesta.
- Aiempi vakava tartuntatauti, joka vaatii sairaalahoitoa suonensisäisten antibioottien takia.
- Aiempi syöpä (paitsi asianmukaisesti hoidettu ihon okasolu- tai tyvisolusyöpä ja kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia).
- Implanttien tai proteesien läsnäolo (esim. tekonivelet, sydämentahdistimet).
- Osallistuminen toiseen tutkimustutkimukseen 30 päivää ennen ilmoittautumista, johon liittyy tutkimustuote tai muu toimenpide, joka saattaa vaikuttaa invasiivisen GAS-infektion riskiin tai vaarantaa tutkimuksen eheyden (esim. merkittäviä määriä verta, joka on jo otettu edellisessä tutkimuksessa).
- Mikä tahansa merkittävä sairaus tai häiriö, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan joko vaarantaa osallistujat tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai osallistujan kykyyn osallistua tutkimukseen.
- Kuka tahansa sponsorin tai tutkimuslaitoksen henkilöstön työntekijä, joka on suoraan yhteydessä tähän tutkimukseen, tai heidän välittömät perheenjäsenensä, jotka on määritelty puolisoksi, vanhemmaksi, sisarukseksi tai lapseksi joko biologisesti tai laillisesti adoptoituna.
- Todisteet olemassa olevasta immuniteetista altistuskantaa vastaan määritettynä seulontakäynnillä kerätyn seerumin kvantitatiivisella +/- toiminnallisella vasta-ainetestillä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: GAS orofaryngeaalinen haaste
Biologinen: emm75 Streptococcus pyogenes (GAS M75, kanta 611024) Suoraan suunielun kautta steriilikärkisellä Dacron-puikolla sen jälkeen, kun se on upotettu 10 sekunniksi 1 ml:n injektiopulloon, joka sisältää 1-3x10^4 - 1-3x10^8 pesäkkeitä muodostavaa yksikköä (CFU) altistuskannasta (annosryhmän jakamisesta riippuen). |
Suofaryngeaalinen annostelu pumpulla sen jälkeen, kun se on upotettu liuokseen, joka sisältää tietyn pitoisuuden (annoksen) GAS M75:tä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien osuus kullakin GAS M75 -annostasolla, joka täyttää tutkimuksen nielutulehduksen päätepisteen
Aikaikkuna: Jopa 6 päivää altistusannoksen antamisen jälkeen.
|
Niiden osallistujien osuus kullakin GAS M75 -annostasolla, joille kehittyy nielutulehdus, käyttämällä yhdistettyä kliinis-mikrobiologista määritelmää, joka sisältää kurkkukipun, nielutulehdusten ja tonsilliitin fyysisen tutkimuksen sekä GAS:n mikrobiologisen vahvistuksen viljelmällä ja nukleiinihappoamplifikaatiotestillä kurkkupuikkoista.
|
Jopa 6 päivää altistusannoksen antamisen jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Janet Wong, MBBS,BSc, Senior Medical Officer, Nucleus Network Limited
- Päätutkija: Andrew C Steer, MBBS,MPH,PhD, Group A Streptococcal Research Group, Murdoch Children's Research Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Osowicki J, Azzopardi KI, Fabri L, Frost HR, Rivera-Hernandez T, Neeland MR, Whitcombe AL, Grobler A, Gutman SJ, Baker C, Wong JMF, Lickliter JD, Waddington CS, Pandey M, Schuster T, Cheng AC, Pollard AJ, McCarthy JS, Good MF, Dale JB, Batzloff M, Moreland NJ, Walker MJ, Carapetis JR, Smeesters PR, Steer AC. A controlled human infection model of Streptococcus pyogenes pharyngitis (CHIVAS-M75): an observational, dose-finding study. Lancet Microbe. 2021 Jul;2(7):e291-e299. doi: 10.1016/S2666-5247(20)30240-8. Epub 2021 Apr 15.
- Fabri LV, Azzopardi KI, Osowicki J, Frost HR, Smeesters PR, Steer AC. An emm-type specific qPCR to track bacterial load during experimental human Streptococcus pyogenes pharyngitis. BMC Infect Dis. 2021 May 21;21(1):463. doi: 10.1186/s12879-021-06173-w.
- Osowicki J, Azzopardi KI, Baker C, Waddington CS, Pandey M, Schuster T, Grobler A, Cheng AC, Pollard AJ, McCarthy JS, Good MF, Walker MJ, Dale JB, Batzloff MR, Carapetis JR, Smeesters PR, Steer AC. Controlled human infection for vaccination against Streptococcus pyogenes (CHIVAS): Establishing a group A Streptococcus pharyngitis human infection study. Vaccine. 2019 Jun 6;37(26):3485-3494. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.03.059. Epub 2019 May 14.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Hengitysteiden infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Sairauden ominaisuudet
- Nielun sairaudet
- Stomatognaattiset sairaudet
- Otorinolaryngologiset sairaudet
- Bakteeri-infektiot ja mykoosit
- Infektiot
- Tartuntataudit
- Bakteeri-infektiot
- Nielutulehdus
- Streptokokki-infektiot
- Hemolyysi
- Gram-positiiviset bakteeri-infektiot
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Adrenergiset beeta-antagonistit
- Adrenergiset antagonistit
- Adrenergiset aineet
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Adrenergiset agonistit
- Adrenergiset beeta-agonistit
- Bromiasetyylialprenololmentaani
Muut tutkimustunnusnumerot
- CHIVAS-M75
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .