Infección humana controlada para la vacunación contra Streptococcus Pyogenes (CHIVAS)

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres, de 18 a 40 años (inclusive) el día del consentimiento informado.
• Médicamente saludable, determinado por el historial médico, examen físico, ecocardiograma transtorácico, perfiles de laboratorio no clínicamente significativos, signos vitales y ECG de 12 derivaciones en la selección, según lo considere el investigador.
• Sin enfermedades/trastornos activos o crónicos, sin antecedentes de hospitalización por enfermedad dentro de los seis meses anteriores a la inscripción en el estudio, y sin cirugía mayor dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Índice de masa corporal de 18,0 - 32,0 kg/m2 y peso corporal ≥ 50,0 kg
• Presión arterial sistólica (PAS) de 90 mmHg - 140 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) de 50 mmHg - 90 mmHg. Los signos vitales se pueden repetir hasta dos veces.
• Frecuencia cardíaca en reposo (FC), medida por ECG de 40 lpm - 100 lpm (confirmado por una repetición en la selección).
• Las mujeres deben ser no embarazadas, no lactantes o posmenopáusicas durante al menos 1 año (según lo confirmado por la hormona estimulante del folículo [FSH]), o quirúrgicamente estériles durante al menos 6 meses antes de la dosificación.
• Todos los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos aceptables desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 30 días después de la dosis final de rifampicina.
• Las formas aceptables de anticoncepción incluyen: método de barrera (p. condón, diafragma); métodos hormonales farmacológicos (píldora anticonceptiva oral, implante de acción prolongada, dispositivo intrauterino).
• La rifampicina puede reducir la actividad de los anticonceptivos orales e implantables (no los dispositivos intrauterinos), por lo que se requiere el uso adicional de un método de barrera durante 30 días después de la dosis final de rifampicina para los participantes que usan estos métodos.
• Los participantes que se abstienen de tener relaciones sexuales pene-vaginales son elegibles cuando este es su estilo de vida preferido y habitual. Estos participantes no deben estar planeando la fertilización in vitro dentro del estudio y el período de seguimiento.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de leer, comprender y firmar el formulario de información y consentimiento del participante.
• Capaz y dispuesto (en opinión del investigador) para cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el período de hospitalización y las visitas ambulatorias durante la duración del estudio (aproximadamente 6 meses, incluidas las visitas de seguimiento).

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cualquier enfermedad cardíaca, endocrinológica, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica y renal clínicamente importante u otra enfermedad importante, según lo determine el investigador.
• Antecedentes de amigdalectomía, adenoidectomía o esplenectomía.
• Enfermedad autoinmune conocida o sospechada o deterioro/alteración de la función inmune como resultado de:
• Inmunodeficiencia congénita o adquirida (incluida la deficiencia de inmunoglobulina A)
• Recibir terapia inmunosupresora como quimioterapia contra el cáncer o radioterapia en los 6 meses anteriores.
• Presencia o antecedentes de hipersensibilidad grave al medicamento o enfermedad alérgica diagnosticada y tratada por un médico o antecedentes de reacción alérgica grave, anafilaxia o convulsiones después de cualquier vacunación o infusión.
• Antecedentes personales o familiares de infección grave por GAS o secuelas (como fiebre reumática aguda, cardiopatía reumática, glomerulonefritis posestreptocócica) o enfermedad invasiva por GAS (síndrome de shock tóxico, fascitis necrosante, infección del torrente sanguíneo, empiema pleural, meningitis).
• Enfermedad clínicamente significativa o cualquier condición o enfermedad que pueda afectar la absorción, distribución o excreción del fármaco, p. gastrectomía, diarrea.
• Cualquier vacunación dentro de los últimos 28 días o uso de cualquier terapia con antibióticos durante los 14 días antes del desafío.
• Presencia de enfermedad infecciosa aguda o enfermedad febril (p. ej., temperatura sublingual ≥ 38,5 °C) en los cinco días anteriores a la inoculación.
• Infección aguda o crónica significativa dentro de los 14 días anteriores a la inoculación que el investigador considere que puede comprometer la seguridad del participante.
• Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en análisis de sangre bioquímicos o hematológicos, análisis de orina, ECG o ecocardiograma transtorácico.
• Resultados serológicos positivos para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC).
• Exfumador con un historial de tabaquismo de >10 paquetes al año o un fumador actual que no puede dejar de fumar durante la duración del estudio
• Antecedentes o presencia de abuso de alcohol (definido como el consumo regular de alcohol de más de 40 g por día) o habituación a las drogas, o cualquier uso previo por vía intravenosa de una sustancia ilícita.
• Una prueba de detección de drogas en orina con resultado positivo en la selección o admisión para confinamiento (p. ej., anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opiáceos), a menos que haya una explicación aceptable para el investigador o el subinvestigador (p. ej., el participante haya declarado de antemano que consumió un producto recetado o de venta libre que contenía la droga detectada) y el participante tiene una prueba negativa de drogas en la orina en la nueva prueba.
• Una prueba de alcohol en aliento positiva en la selección o admisión para hospitalización.
• Hipersensibilidad conocida u otra contraindicación al uso de penicilina, rifampicina o cualquier otro antibiótico betalactámico o rifamicina.
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación tanto a la azitromicina como a la clindamicina.
• Hipersensibilidad conocida a la proteína de soja.
• Intolerancia al procedimiento de frotis faríngeo (reflejo nauseoso exagerado).
• Cualquier tratamiento con corticosteroides sistémicos (o equivalente) en los 14 días anteriores al desafío, o durante más de siete días consecutivos en los últimos 3 meses.
• Cualquier corticosteroide, medicamento antiinflamatorio (además del uso esporádico de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos), inmunomoduladores o anticoagulantes en los 3 meses anteriores, o uso anticipado de dichos medicamentos durante el período de estudio. Cualquier participante que actualmente reciba o haya recibido previamente terapia inmunosupresora, incluidos esteroides sistémicos, incluida la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) o esteroides inhalados en dosis asociadas con la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, como 1 mg/kg/día de prednisona o su equivalente o uso crónico de corticosteroides inhalados de alta potencia (budesonida 800 μg o fluticasona 750 μg por día). No se permite el uso de corticoides intranasales desde 14 días antes del ingreso, durante el período de internamiento, y se desaconseja antes de la primera visita ambulatoria. Se permite el uso de corticoides tópicos.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre y suplementos a base de hierbas (como la hierba de San Juan) dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración de la inoculación. Se permite el uso de suplementos vitamínicos tomados en dosis estándar.
• Participación en un estudio de investigación que involucró muestras de sangre de más de 450 ml/unidad de sangre, sangre recibida o donada, hemoderivados y/o derivados del plasma o cualquier preparación de inmunoglobulina parenteral dentro de los 3 meses posteriores al consentimiento informado.
• Historia de enfermedad infecciosa grave que requiere hospitalización para antibióticos intravenosos.
• Antecedentes de cáncer (excepto carcinoma de células escamosas o de células basales de la piel tratado adecuadamente y neoplasia intraepitelial cervical).
• Presencia de implantes o prótesis (ej. articulaciones artificiales, marcapasos).
• Participación en otro estudio de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción que involucre un producto en investigación u otra intervención que pueda afectar el riesgo de infección invasiva por GAS o comprometer la integridad del estudio (p. volúmenes significativos de sangre ya extraídos en estudios previos).
• Cualquier enfermedad o trastorno significativo que, en opinión del Investigador, pueda poner en riesgo a los participantes debido a su participación en el estudio, o que pueda influir en los resultados del estudio o en la capacidad del participante para participar en el estudio.
• Cualquier empleado del patrocinador o personal del sitio de investigación directamente afiliado a este estudio o sus familiares inmediatos definidos como cónyuge, padre, hermano o hijo, ya sea biológico o adoptado legalmente.
• Evidencia de inmunidad preexistente a la cepa de desafío según lo determinado por la prueba cuantitativa +/- de anticuerpos funcionales del suero recolectado en la visita de selección