Kontrollierte menschliche Infektion für die Impfung gegen Streptococcus pyogenes (CHIVAS)

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren (einschließlich) am Tag der Einverständniserklärung.
• Medizinisch gesund, bestimmt durch Anamnese, körperliche Untersuchung, transthorakales Echokardiogramm, nicht klinisch signifikante Laborprofile, Vitalfunktionen und 12-Kanal-EKG beim Screening, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Keine aktiven oder chronischen Krankheiten/Störungen, kein Krankenhausaufenthalt in der Vorgeschichte innerhalb der sechs Monate vor der Einschreibung in die Studie und keine größere Operation innerhalb der 12 Monate vor der Einschreibung in die Studie.
• Body Mass Index von 18,0 - 32,0 kg/m2 und Körpergewicht ≥ 50,0 kg
• Systolischer Blutdruck (SBP) von 90 mmHg - 140 mmHg und diastolischer Blutdruck (DBP) von 50 mmHg - 90 mmHg. Vitalfunktionen können bis zu zweimal wiederholt werden.
• Ruheherzfrequenz (HF), gemessen per EKG von 40 bis 100 Schlägen pro Minute (bestätigt durch eine Wiederholung beim Screening).
• Frauen müssen mindestens 1 Jahr lang nicht schwanger sein, nicht stillen oder postmenopausal sein (wie durch follikelstimulierendes Hormon [FSH] bestätigt) oder mindestens 6 Monate vor der Verabreichung chirurgisch steril sein.
• Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Rifampicin zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung sind: Barrieremethode (z. Kondom, Diaphragma); pharmakologische hormonelle Methoden (Pille zur Empfängnisverhütung, lang wirkendes implantierbares Intrauterinpessar).
• Rifampicin kann die Aktivität von oralen und implantierbaren Kontrazeptiva (keine Intrauterinpessaren) reduzieren, daher ist für Teilnehmer, die diese Methoden anwenden, für 30 Tage nach der letzten Rifampicin-Dosis die zusätzliche Anwendung einer Barrieremethode erforderlich.
• Teilnehmer, die auf Penis-Vaginalverkehr verzichten, sind teilnahmeberechtigt, wenn dies ihre bevorzugte und übliche Lebensweise ist. Diese Teilnehmer dürfen keine In-vitro-Fertilisation innerhalb des Studien- und Nachbeobachtungszeitraums planen.
• Muss bereit und in der Lage sein, die Teilnehmerinformationen und die Einverständniserklärung zu lesen, zu verstehen und zu unterschreiben.
• In der Lage und bereit (nach Meinung des Prüfers), alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich der stationären Entbindungszeit und ambulanten Besuche für die Dauer der Studie (ca. 6 Monate einschließlich Nachsorgebesuche).

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte jeglicher klinisch bedeutsamer kardialer, endokrinologischer, hämatologischer, hepatischer, immunologischer, metabolischer, urologischer, pulmonaler, neurologischer, dermatologischer, psychiatrischer und renaler oder anderer schwerer Erkrankungen, wie vom Ermittler festgestellt.
• Geschichte der Tonsillektomie, Adenoidektomie oder Splenektomie.
• Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder Beeinträchtigung/Veränderung der Immunfunktion aufgrund von:
• Angeborene oder erworbene Immunschwäche (einschließlich Immunglobulin-A-Mangel)
• Erhalt einer immunsuppressiven Therapie wie einer Chemotherapie gegen Krebs oder einer Strahlentherapie innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer schweren Arzneimittelüberempfindlichkeit oder allergischen Erkrankung, die von einem Arzt diagnostiziert und behandelt wurde, oder Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, Anaphylaxie oder Konvulsionen nach einer Impfung oder Infusion.
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte schwerer GAS-Infektion oder Folgeerscheinungen (wie akutes rheumatisches Fieber, rheumatische Herzerkrankung, Post-Streptokokken-Glomerulonephritis) oder invasive GAS-Erkrankung (toxisches Schocksyndrom, nekrotisierende Fasziitis, Blutbahninfektion, Pleuraempyem, Meningitis).
• Klinisch signifikante Krankheit oder jeder Zustand oder jede Krankheit, die die Arzneimittelabsorption, -verteilung oder -ausscheidung beeinflussen könnte, z. Gastrektomie, Durchfall.
• Jegliche Impfung innerhalb der letzten 28 Tage oder Anwendung einer Antibiotikatherapie während der 14 Tage vor der Herausforderung.
• Vorhandensein einer akuten Infektionskrankheit oder fieberhaften Erkrankung (z. B. sublinguale Temperatur ≥ 38,5 °C) innerhalb von fünf Tagen vor der Inokulation.
• Signifikante akute oder chronische Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Impfung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnte.
• Jeder klinisch signifikante abnormale Befund bei biochemischen oder hämatologischen Bluttests, Urinanalysen, EKG oder transthorakalem Echokardiogramm.
• Positive serologische Ergebnisse für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper, Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper.
• Ex-Raucher mit einer Rauchergeschichte von > 10 Packungsjahren oder ein aktueller Raucher, der für die Dauer der Studie nicht in der Lage ist, mit dem Rauchen aufzuhören
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (definiert als regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag) oder Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
• Ein positiver Urin-Drogentest beim Screening oder bei der Aufnahme zur Entbindung (z. B. Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain und Opiate), es sei denn, es gibt eine Erklärung, die für den Prüfer oder Unterprüfer akzeptabel ist (z. B. der Teilnehmer hat im Voraus erklärt, dass sie ein verschreibungspflichtiges oder rezeptfreies Produkt konsumiert hat, das das nachgewiesene Medikament enthielt) und der Teilnehmer beim erneuten Test einen negativen Urin-Drogenscreen hat.
• Ein positiver Alkohol-Atemtest beim Screening oder bei der Aufnahme zur Entbindung.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder andere Kontraindikation für die Anwendung von Penicillin, Rifampicin oder anderen Beta-Lactam- oder Rifamycin-Antibiotika.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber Azithromycin und Clindamycin.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sojaprotein.
• Unverträglichkeit des Rachenabstrichverfahrens (übersteigerter Würgereflex).
• Jede systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (oder Äquivalenten) in den 14 Tagen vor der Herausforderung oder an mehr als sieben aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb der letzten 3 Monate.
• Alle Kortikosteroide, entzündungshemmenden Medikamente (außer sporadischer Anwendung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten), Immunmodulatoren oder Antikoagulanzien in den letzten 3 Monaten oder erwartete Anwendung solcher Medikamente während des Studienzeitraums. Jeder Teilnehmer, der derzeit eine immunsuppressive Therapie erhält oder zuvor erhalten hat, einschließlich systemischer Steroide, einschließlich adrenocorticotropem Hormon (ACTH) oder inhalierter Steroide in Dosierungen, die mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verbunden sind, wie z. B. 1 mg/kg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent oder chronische Anwendung von inhalativen hochwirksamen Kortikosteroiden (Budesonid 800 μg oder Fluticason 750 μg pro Tag). Die intranasale Anwendung von Kortikosteroiden ist ab 14 Tage vor der Aufnahme während der Wochenbettzeit nicht erlaubt und wird vor dem ersten ambulanten Besuch nicht empfohlen. Die topische Anwendung von Kortikosteroiden ist erlaubt.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (wie Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung der Impfung. Die Verwendung von Vitaminpräparaten in Standarddosen ist erlaubt.
• Teilnahme an einer Forschungsstudie, die eine Blutentnahme von mehr als 450 ml/Bluteinheit, erhaltenes oder gespendetes Blut, Blutprodukte und/oder Plasmaderivate oder eine parenterale Immunglobulinzubereitung innerhalb von 3 Monaten nach Einverständniserklärung umfasste.
• Geschichte einer schweren Infektionskrankheit, die einen Krankenhausaufenthalt für intravenöse Antibiotika erfordert.
• Vorgeschichte von Krebs (außer adäquat behandeltem Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut und zervikaler intraepithelialer Neoplasie).
• Vorhandensein von Implantaten oder Prothesen (z. künstliche Gelenke, Herzschrittmacher).
• Teilnahme an einer anderen Forschungsstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung, die ein Prüfprodukt oder eine andere Intervention umfasst, die das Risiko einer invasiven GAS-Infektion beeinflussen oder die Integrität der Studie beeinträchtigen könnte (z. bedeutende Blutmengen, die bereits in einer früheren Studie entnommen wurden).
• Jede signifikante Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
• Alle Mitarbeiter des Sponsors oder Mitarbeiter des Forschungszentrums, die direkt mit dieser Studie in Verbindung stehen, oder ihre unmittelbaren Familienmitglieder, definiert als Ehepartner, Elternteil, Geschwister oder Kind, unabhängig davon, ob sie leiblich oder gesetzlich adoptiert sind.
• Nachweis einer bereits bestehenden Immunität gegen den Challenge-Stamm, bestimmt durch quantitative +/- funktionelle Antikörpertests des beim Screening-Besuch gesammelten Serums