Kontrolleret menneskelig infektion til vaccination mod Streptococcus Pyogenes (CHIVAS)

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder i alderen 18 - 40 år (inklusive) på dagen for informeret samtykke.
• Medicinsk sund, bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, transthorax ekkokardiogram, ikke-klinisk signifikante laboratorieprofiler, vitale tegn og 12-aflednings-EKG ved screening, som vurderet af investigator.
• Ingen aktive eller kroniske sygdomme/lidelser, ingen historie med hospitalsindlæggelse på grund af sygdom inden for de seks måneder forud for tilmelding til studiet, og ingen større operation inden for de 12 måneder før tilmelding til studiet.
• Kropsmasseindeks på 18,0 - 32,0 kg/m2 og kropsvægt ≥ 50,0 kg
• Systolisk blodtryk (SBP) på 90 mmHg - 140 mmHg og diastolisk blodtryk (DBP) på 50 mmHg - 90 mmHg. Vitale tegn kan gentages op til to gange.
• Hvilepuls (HR), målt ved EKG på 40 bpm - 100 bpm (bekræftet ved en gentagelse ved screening).
• Kvinderne skal være ikke-gravide, ikke-ammende eller postmenopausale i mindst 1 år (som bekræftet af follikelstimulerende hormon [FSH]), eller kirurgisk sterile i mindst 6 måneder før dosering.
• Alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to former for acceptable prævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke indtil 30 dage efter den sidste dosis rifampicin.
• Acceptable former for prævention omfatter: barrieremetode (f. kondom, diafragma); farmakologiske hormonelle metoder (oral p-pille, langtidsvirkende implanterbar, intrauterin enhed).
• Rifampicin kan reducere aktiviteten af ​​orale og implanterbare præventionsmidler (ikke intrauterine anordninger), så yderligere brug af en barrieremetode er påkrævet i 30 dage efter den sidste dosis rifampicin for deltagere, der bruger disse metoder.
• Deltagere, der afstår fra penis-vaginalt samleje, er berettigede, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil. Disse deltagere må ikke planlægge in vitro fertilisering inden for undersøgelses- og opfølgningsperioden.
• Skal være villig og i stand til at læse, forstå og underskrive deltagerinformationen og samtykkeerklæringen.
• I stand til og villig (efter investigators mening) til at overholde alle undersøgelseskrav, herunder indlæggelsesperioden og ambulante besøg i hele undersøgelsens varighed (ca. 6 måneder inklusive opfølgningsbesøg).

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med enhver klinisk vigtig hjerte-, endokrinologisk, hæmatologisk, hepatisk, immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonal, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk og nyresygdom eller anden større sygdom, som bestemt af investigator.
• Historie om tonsillektomi, adenoidektomi eller splenektomi.
• Kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller svækkelse/ændring af immunfunktion som følge af:
• Medfødt eller erhvervet immundefekt (herunder immunglobulin A-mangel)
• Modtagelse af immunsuppressiv behandling såsom kemoterapi mod kræft eller strålebehandling inden for de foregående 6 måneder.
• Tilstedeværelse eller historie af en alvorlig lægemiddeloverfølsomhed eller allergisk sygdom diagnosticeret og behandlet af en læge eller historie med en alvorlig allergisk reaktion, anafylaksi eller kramper efter enhver vaccination eller infusion.
• Personlig eller familiehistorie med alvorlig GAS-infektion eller følgesygdomme (såsom akut gigtfeber, reumatisk hjertesygdom, post-streptokok glomerulonefritis) eller invasiv GAS-sygdom (toksisk shocksyndrom, nekrotiserende fasciitis, blodbaneinfektion, pleuraempyem, meningitis).
• Klinisk signifikant sygdom eller enhver tilstand eller sygdom, der kan påvirke lægemiddelabsorption, distribution eller udskillelse, f.eks. gastrektomi, diarré.
• Enhver vaccination inden for de sidste 28 dage eller brug af en hvilken som helst antibiotisk behandling i løbet af de 14 dage før provokation.
• Tilstedeværelse af akut infektionssygdom eller febril sygdom (f.eks. sublingual temperatur ≥ 38,5°C) inden for de fem dage før podning.
• Betydelig akut eller kronisk infektion inden for 14 dage før podning, som efterforskeren vurderer kan kompromittere deltagernes sikkerhed.
• Ethvert klinisk signifikant abnormt fund på biokemi eller hæmatologiske blodprøver, urinanalyse, EKG eller transthorax ekkokardiogram.
• Positive serologiske resultater for antistoffer mod humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis C virus (HCV) antistoffer.
• Eksryger med en rygehistorie på over 10 år eller en nuværende ryger, som ikke er i stand til at holde op med at ryge under undersøgelsens varighed
• Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (defineret som almindeligt alkoholforbrug på mere end 40 g pr. dag) eller tilvænning af stoffer eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.
• En positiv urinstoftest ved screening eller indlæggelse til indespærring (f.eks. amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain og opiater), medmindre der er en forklaring, der er acceptabel for investigator eller sub-investigator (f.eks. deltageren har på forhånd erklæret, at de indtaget et receptpligtigt produkt eller et håndkøbsprodukt, som indeholdt det opdagede lægemiddel), og deltageren har en negativ skærm for urinmedicin ved gentest.
• En positiv alkoholudåndingstest ved screening eller indlæggelse til fængsel.
• Kendt overfølsomhed eller anden kontraindikation for brug af penicillin, rifampicin eller andre beta-lactam- eller rifamycin-antibiotika.
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for både azithromycin og clindamycin.
• Kendt overfølsomhed over for sojaprotein.
• Intolerance af halspodningsprocedure (overdrevet gagrefleks).
• Enhver systemisk kortikosteroidbehandling (eller tilsvarende) i de 14 dage før udfordringen eller i mere end syv på hinanden følgende dage inden for de seneste 3 måneder.
• Eventuelle kortikosteroider, antiinflammatoriske lægemidler (udover sporadisk brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler), immunmodulatorer eller antikoagulantia i de foregående 3 måneder eller forventet brug af sådanne lægemidler i undersøgelsesperioden. Enhver deltager, der i øjeblikket modtager eller tidligere har modtaget immunsuppressiv behandling, inklusive systemiske steroider, herunder adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) eller inhalerede steroider i doser, der er forbundet med undertrykkelse af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, såsom 1 mg/kg/dag af prednison eller tilsvarende eller kronisk brug af inhalerede højpotente kortikosteroider (budesonid 800 μg eller fluticason 750 μg pr. dag). Intranasal kortikosteroidbrug er ikke tilladt fra 14 dage før indlæggelsen, i fødslen, og frarådes før det første ambulante besøg. Topisk kortikosteroidbrug er tilladt.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og naturlægemidler (såsom perikon) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før indgivelse af podning. Brug af vitamintilskud taget i standarddoser er tilladt.
• Deltagelse i et forskningsstudie, der involverede blodprøvetagning af mere end 450 ml/enhed blod, modtaget eller doneret blod, blodprodukter og/eller plasmaderivater eller ethvert parenteralt immunoglobulinpræparat inden for 3 måneder efter informeret samtykke.
• Anamnese med alvorlig infektionssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse for intravenøs antibiotika.
• Anamnese med cancer (undtagen tilstrækkeligt behandlet pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden og cervikal intraepitelial neoplasi).
• Tilstedeværelse af implantater eller proteser (f. kunstige led, pacemakere).
• Deltagelse i et andet forskningsstudie inden for de 30 dage før tilmelding, der involverer et forsøgsprodukt eller anden intervention, der kan påvirke risikoen for invasiv GAS-infektion eller kompromittere undersøgelsens integritet (f. betydelige mængder blod allerede taget i tidligere undersøgelse).
• Enhver væsentlig sygdom eller lidelse, som efter Investigators mening enten kan bringe deltagerne i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller kan påvirke undersøgelsens resultater eller deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
• Enhver medarbejder hos sponsoren eller forskningsstedets personale, der er direkte tilknyttet denne undersøgelse, eller deres nærmeste familiemedlemmer defineret som en ægtefælle, forælder, søskende eller barn, uanset om det er biologisk eller lovligt adopteret.
• Evidens for allerede eksisterende immunitet over for udfordringsstammen bestemt ved kvantitativ +/- funktionel antistoftestning af serum indsamlet ved screeningsbesøget