Kontrollerad mänsklig infektion för vaccination mot Streptococcus Pyogenes (CHIVAS)

Inklusionskriterier:

• Hanar eller kvinnor, i åldern 18 - 40 år (inklusive) på dagen för informerat samtycke.
• Medicinskt frisk, fastställd av sjukdomshistoria, fysisk undersökning, transthorax ekokardiogram, icke-kliniskt signifikanta laboratorieprofiler, vitala tecken och 12-avlednings-EKG vid screening, enligt utredarens bedömning.
• Inga aktiva eller kroniska sjukdomar/störningar, ingen historia av sjukhusvistelse för sjukdom inom sex månader före inskrivningen till studien och ingen större operation inom de 12 månaderna före inskrivningen till studien.
• Kroppsmassaindex på 18,0 - 32,0 kg/m2 och kroppsvikt ≥ 50,0 kg
• Systoliskt blodtryck (SBP) på 90 mmHg - 140 mmHg och diastoliskt blodtryck (DBP) på 50 mmHg - 90 mmHg. Vitala tecken kan upprepas upp till två gånger.
• Vilopuls (HR), mätt med EKG på 40 bpm - 100 bpm (bekräftat med en upprepning vid screening).
• Kvinnor måste vara icke-gravida, ammande eller postmenopausala i minst 1 år (vilket bekräftas av follikelstimulerande hormon [FSH]), eller kirurgiskt sterila i minst 6 månader före dosering.
• Alla män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda två former av acceptabla preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke till 30 dagar efter den sista dosen rifampicin.
• Acceptabla former av preventivmedel inkluderar: barriärmetod (t.ex. kondom, diafragma); farmakologiska hormonella metoder (oralt p-piller, långverkande implanterbar, intrauterin enhet).
• Rifampicin kan minska aktiviteten hos orala och implanterbara preventivmedel (inte intrauterina enheter) så ytterligare användning av en barriärmetod krävs i 30 dagar efter den sista dosen rifampicin för deltagare som använder dessa metoder.
• Deltagare som avstår från penis-vaginalt samlag är berättigade när detta är deras föredragna och vanliga livsstil. Dessa deltagare får inte planera provrörsbefruktning inom studie- och uppföljningsperioden.
• Måste vara villig och kunna läsa, förstå och underteckna deltagarinformationen och samtyckesformuläret.
• Kunna och vilja (enligt utredarens uppfattning) uppfylla alla studiekrav, inklusive vårdtiden för slutenvård och polikliniska besök under studiens varaktighet (cirka 6 månader inklusive uppföljningsbesök).

Exklusions kriterier:

• Historik av alla kliniskt viktiga hjärt-, endokrinologiska, hematologiska, hepatiska, immunologiska, metaboliska, urologiska, pulmonella, neurologiska, dermatologiska, psykiatriska och njursjukdomar eller andra allvarliga sjukdomar, som fastställts av utredaren.
• Historik av tonsillektomi, adenoidektomi eller splenektomi.
• Känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller försämring/förändring av immunförsvaret till följd av:
• Medfödd eller förvärvad immunbrist (inklusive immunglobulin A-brist)
• Mottagande av immunsuppressiv terapi såsom kemoterapi mot cancer eller strålbehandling inom de föregående 6 månaderna.
• Närvaro eller historia av en allvarlig läkemedelsöverkänslighet, eller allergisk sjukdom diagnostiserad och behandlad av en läkare eller historia av en allvarlig allergisk reaktion, anafylaxi eller kramper efter någon vaccination eller infusion.
• Personlig eller familjehistoria med allvarlig GAS-infektion eller följdsjukdomar (såsom akut reumatisk feber, reumatisk hjärtsjukdom, poststreptokock glomerulonefrit) eller invasiv GAS-sjukdom (toxiskt chocksyndrom, nekrotiserande fasciit, blodomloppsinfektion, pleuraempyem, meningit).
• Kliniskt signifikant sjukdom eller något tillstånd eller sjukdom som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution eller utsöndring, t.ex. gastrectomy, diarré.
• Alla vaccinationer inom de senaste 28 dagarna eller användning av någon antibiotikabehandling under de 14 dagarna före provokationen.
• Förekomst av akut infektionssjukdom eller febersjukdom (t.ex. sublingual temperatur ≥ 38,5°C) inom de fem dagarna före inokulering.
• Betydande akut eller kronisk infektion inom 14 dagar före inokulering som utredaren bedömer kan äventyra deltagarnas säkerhet.
• Alla kliniskt signifikanta onormala fynd på biokemi eller hematologiska blodprover, urinanalys, EKG eller transthorax ekokardiogram.
• Positiva serologiska resultat för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), antikroppar mot hepatit B-ytantigen (HBsAg) och/eller antikroppar mot hepatit C-virus (HCV).
• Ex-rökare med mer än 10 års rökhistoria eller en nuvarande rökare som inte kan sluta röka under studiens varaktighet
• Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (definierat som regelbunden alkoholkonsumtion på mer än 40 g per dag) eller tillvänjning av droger, eller någon tidigare intravenös användning av en olaglig substans.
• Ett positivt urindrogtest vid screening eller intagning för förlossning (t.ex. amfetamin, barbiturater, bensodiazepiner, cannabinoider, kokain och opiater) om det inte finns en förklaring som är godtagbar för utredaren eller underutredaren (t.ex. deltagaren har i förväg uppgett att de konsumerat ett receptbelagt eller receptfritt läkemedel som innehöll det upptäckta läkemedlet) och deltagaren har en negativ urinläkemedelsskärm vid omtestning.
• Ett positivt alkoholutandningstest vid screening eller intagning för förlossning.
• Känd överkänslighet eller andra kontraindikationer för användning av penicillin, rifampicin eller andra betalaktam- eller rifamycinantibiotika.
• Känd överkänslighet eller kontraindikation mot både azitromycin och klindamycin.
• Känd överkänslighet mot sojaprotein.
• Intolerans av halsprovningsprocedur (överdriven gag-reflex).
• All systemisk kortikosteroidbehandling (eller motsvarande) under de 14 dagarna före provokationen, eller i mer än sju dagar i följd under de senaste 3 månaderna.
• Eventuella kortikosteroider, antiinflammatoriska läkemedel (förutom sporadisk användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel), immunmodulatorer eller antikoagulantia under de senaste 3 månaderna, eller förväntad användning av sådana läkemedel under studieperioden. Varje deltagare som för närvarande får eller tidigare har fått immunsuppressiv terapi, inklusive systemiska steroider inklusive adrenokortikotrofiskt hormon (ACTH) eller inhalerade steroider i doser som är associerade med hypotalamus-hypofys-binjureaxelsuppression såsom 1 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande eller kronisk användning av inhalerade högpotenta kortikosteroider (budesonid 800 μg eller flutikason 750 μg per dag). Intranasal kortikosteroidanvändning är inte tillåten från 14 dagar före intagningen, under förlossningsperioden, och avråds från det första polikliniska besöket. Topikal kortikosteroidanvändning är tillåten.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och växtbaserade kosttillskott (såsom johannesört) inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före administrering av inokulering. Det är tillåtet att använda vitamintillskott i standarddoser.
• Deltagande i en forskningsstudie som involverade blodprovtagning av mer än 450 ml/enhet blod, mottaget eller donerat blod, blodprodukter och/eller plasmaderivat eller något parenteralt immunglobulinpreparat inom 3 månader efter informerat samtycke.
• Historik om allvarlig infektionssjukdom som kräver sjukhusvistelse för intravenös antibiotika.
• Historik av cancer (förutom adekvat behandlad skivepitel- eller basalcellscancer i huden och cervikal intraepitelial neoplasi).
• Närvaro av implantat eller proteser (t.ex. konstgjorda leder, pacemakers).
• Deltagande i en annan forskningsstudie inom 30 dagar före registreringen som involverar en prövningsprodukt eller annan intervention som kan påverka risken för invasiv GAS-infektion eller äventyra studiens integritet (t. betydande volymer blod som redan tagits i tidigare studie).
• Varje signifikant sjukdom eller störning som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta deltagarna för risk på grund av deltagande i studien, eller kan påverka studiens resultat eller deltagarens förmåga att delta i studien.
• Varje anställd hos sponsorn eller forskningsplatsens personal som är direkt ansluten till denna studie eller deras närmaste familjemedlemmar definierade som make, förälder, syskon eller barn oavsett om de är biologiska eller juridiskt adopterade.
• Bevis på redan existerande immunitet mot utmaningsstammen bestämd genom kvantitativ +/- funktionell antikroppstestning av serum som samlats in vid screeningbesöket