TOX NEG -tutkimus: Clostridium Difficile -diagnoosi ja -hoito

Tutkimuksen tarkoitus:

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää Clostridium difficile -infektion (CDI) antibioottihoidon riskit ja hyödyt potilailla, joiden ulostenäytteet ovat nukleiinihappoamplifikaatiotesti (NAAT) positiivisia ja entsyymi-immunomääritys (EIA) negatiivisia C. difficilen suhteen.

Tausta:

Clostridium difficile -infektio (CDI) on yleisin terveydenhuoltoon liittyvän ripulin syy. CDI:lle ei ole olemassa kultastandardin diagnostiikkatestiä. Kaupallisesti saatavilla olevat määritykset havaitsevat C. difficilen tai sen toksiinit ulosteesta. Nukleiinihappoamplifikaatiotestit (NAAT) ovat paljon herkempiä kuin toksiinientsyymi-immunotestit (EIA). Kliinistä korrelaatiota tarvitaan kuitenkin sen määrittämiseksi, kenellä on CDI. Useimmat yhdysvaltalaiset kliinisen mikrobiologian laboratoriot ovat ottaneet käyttöön C. difficilen NAAT:t sillä oletuksella, että parannettu analyyttinen herkkyys oli hyödyllistä. Vaikka joillakin potilailla, joilla on NAAT-positiivinen/toksiininegatiivinen uloste, on CDI ja väärän negatiivinen toksiinin EIA, myöhemmät tutkimukset osoittavat, että useimmilla potilailla, joilla on NAAT-positiivinen/toksiini-negatiivinen uloste, ei ole CDI:tä. Pikemminkin he ovat oireettomia C. difficilen kantajia, joilla on ripuli muista syistä. Useimmilla näistä tutkimuksista on myös rajoituksia, ja edelleen on paljon kiistaa siitä, pitäisikö NAAT:ita vai toksiinien EIA:ita käyttää, kun epäillään CDI:tä.

Oireettomien C. difficilen kantajien hoito ei ole hyödyllistä ja voi aiheuttaa haittaa. NAAT-lääkkeitä käyttävissä sairaaloissa useimmat potilaat, joilla on NAAT-positiivinen/toksiininegatiivinen uloste, saavat CDI-hoitoa. Yleisimmät CDI-hoidot, metronidatsoli ja oraalinen vankomysiini, ovat erittäin häiritseviä suoliston mikrobiomia. Nämä mikrobilääkkeet luovat selektiivisiä paineita, jotka edistävät mikrobilääkeresistenssin ja monilääkeresistenssin organismien (MDRO) hankkimista ja lisääntymistä, mukaan lukien kansanterveysuhat, kuten MDRO Enterobacteriaceae, kuten karbapeneemille resistentti Enterobacteriaceae (CRE) ja laajakirjoiset beetalaktamaasia (ESBL) tuottavat organismit , vankomysiiniresistentti Enterococcus (VRE) ja uusin uhka Candida auris. Tämä johtaa MDRO-infektioihin ja MDRO:n leviämiseen muihin. Paradoksaalista kyllä, tarpeeton CDI-hoito voi lisätä CDI:n riskiä, ​​kun hoito lopetetaan, mikä edistää CDI:hen liittyviä haittatapahtumia ja C. difficilen leviämistä muihin. Tarpeeton CDI-hoito voi vahingoittaa sekä potilasta että muita ihmisiä. Ei tiedetä, onko NAAT-positiivisten/toksiininegatiivisten ulosteiden hoitamisen hyöty suurempi kuin riski, joka aiheutuu potilaiden hoidosta NAAT-positiivisilla/toksiininegatiivisilla ulosteilla, jotka ovat oireettomia C. difficilen kantajia.

Tämä tutkimus on kaksoissokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus CDI-hoidosta potilaille, joilla on NAAT-positiivinen/toksiininegatiivinen uloste. Tällainen tutkimus on välttämätön näiden potilaiden CDI-hoidon riski-hyötysuhteen ymmärtämiseksi. Potilaat, joilla on NAAT-positiivinen/toksiininegatiivinen uloste, jotka suostuvat osallistumaan, satunnaistetaan saamaan 10 päivää oraalista vankomysiiniä tai lumelääkettä. Uloste- ja ympäristönäytteitä otetaan säännöllisin aikapistein ja niitä tutkitaan kulturomisilla ja metagenomisilla menetelmillä. Potilaita seurataan kahdeksan viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Näitä tietoja ja näytteitä käytetään määritettäessä oraalisen vankomysiinin vaikutus lumelääkkeeseen verrattuna mikrobiomiin, C. difficilen ja MDRO:n kolonisaatioon, ympäristön kontaminaatioon, ripulin kestoon, CDI:hen liittyviin haittatapahtumiin ja kuolemaan.

Tarkat tavoitteet ja hypoteesit:

Erityinen tavoite 1: Selvitä, onko eroja mikrobiomihäiriöissä ja C. difficilen ja muiden MDRO-kuljetusten esiintymisessä ulosteessa potilailla, joilla on NAAT-positiivinen/toksiini-negatiivinen uloste ja jotka on satunnaistettu 10 päivän oraaliseen vankomysiinihoitoon verrattuna plasebo.

Hypoteesit: Tutkimukseen osallistuvilla, jotka saavat oraalista vankomysiiniä, on enemmän häiriöitä ulosteen mikrobiomin taksonomisissa ja toiminnallisissa metabolisissa profiileissa, lisääntyvät antimikrobisille resistenssigeenit, he saavat enemmän MDRO:ta ja heillä on suurempi MDRO:n pysyvyys ja runsaus ulosteessa verrattuna osallistujiin, jotka saavat plasebo. Suun kautta otettavaa vankomysiiniä saavilla osallistujilla ei ole havaittavissa C. difficile -bakteeria ulosteessa tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, mutta heillä on todennäköisemmin C. difficile ulosteessa viikolla 8 tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen verrattuna lumelääkettä saaviin osallistujiin.

Erityinen tavoite 2: Selvitä, onko C. difficilen ja muun MDRO-ympäristön saastumisessa eroja käsittelyryhmien välillä.

Hypoteesi: Tutkimuksen osallistujilla, jotka saavat suun kautta vankomysiiniä, on vähemmän ympäristön C. difficile -kontaminaationa, mutta enemmän MDRO-kontaminaationa verrattuna osallistujiin, jotka saavat lumelääkettä samalla, kun he saavat tutkimuslääkettä. Kun tutkimuslääke on valmis, oraalista vankomysiiniä saavilla on enemmän ympäristökontaminaatiota sekä C. difficilen että muiden MDRO:iden vuoksi.

Erityinen tavoite 3: Selvitä, onko CDI:hen liittyvissä tuloksissa eroja ryhmien välillä.

Hypoteesi: Ripulin tai CDI:hen liittyvien tulosten häviämisajassa ei ole eroa hoitoryhmien välillä.