Traneksaamihappo estämään toiminnan kroonisessa subduraalisessa hematoomassa (TORCH)

1. JOHDANTO JA PERUSTELUT Krooninen subduraalinen hematooma (cSDH) on vanhusten usein esiintyvä neurologinen sairaus, joka on yleinen päivittäisessä neurokirurgisessa käytännössä. Se koostuu aivojen ulkopuolisesta kapseloidusta kokoelmasta enimmäkseen nesteytettyjä vanhoja hematoomia, jotka sijaitsevat kovakalvon ja arachnoidin välissä. Alkuperäinen pieni ja usein oireeton verenvuoto johtuu siltalaskimon repeämisestä, usein vähäisen päävamman jälkeen. Yleistyneen aivoatrofian, lisääntyneen laskimoiden haurauden ja lisääntyneen antikoagulanttihoidon vuoksi vanhemmilla ihmisillä on suurempi riski saada cSDH.

Alkuperäinen hematooma kapseloituu useiden viikkojen ajan heikoista neokapillaareista koostuvaan kalvoon, josta esiintyy toistuvia pieniä verenvuotoja. Patofysiologisen mekanismin uskotaan olevan ongelma paikallisessa hemostaasissa alkuperäisen pienen hematooman fibriinin hajoamistuotteista, jotka estävät lisää hemostaasia subduraalitilassa. Yhdessä osmoottisen vedenoton kanssa korkean proteiinipitoisuuden vuoksi tämä johtaa hematooman kasvuun. Siksi kestää yleensä useita viikkoja, ennen kuin cSDH kasvaa ja muuttuu oireelliseksi.

Merkit ja oireet johtuvat aivokudoksen puristumisesta. Nämä voivat olla yleisiä, kuten päänsärky, huimaus, kognitiiviset häiriöt, apatia, uneliaisuus, kouristukset, toistuva kaatuminen ja masennus. Myös fokaaliset puutteet, kuten dysfasia, motorinen heikkous tai sensoriset häiriöt, voivat olla cSDH:n oireita.

Nykyisen cSDH:n ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 15/100 000 vuodessa. CSDH-potilaiden määrän odotetaan kasvavan lähitulevaisuudessa merkittävästi ikääntyneiden väestön jatkuvan kasvun sekä antikoagulaatio- ja aggregaatiohoidon lisääntymisen myötä. Vuoteen 2030 mennessä ilmaantuvuuden odotetaan nousevan 20/100 000:een vuodessa, mikä tekee cSDH:sta yleisimmän aikuisten neurokirurgisen tilan. Hollannissa tämä laskee 3 600 uuteen potilaaseen joka vuosi.

Hoito Hoitovaihtoehdot ovat konservatiivisia ja kirurgisia. Konservatiivinen hoito koostuu tällä hetkellä odotus- ja skannauskäytännöstä, jossa potilasta seurataan säännöllisesti neurologisen huonontumisen ja hematooman kasvun varalta seurantakuvauksessa. Antikoagulaatio- ja verihiutaleiden vastainen hoito lopetetaan matalariskisillä potilailla yksilöllisen riski-hyötyarvioinnin ja hoitavan lääkärin harkinnan perusteella. Jos potilaan kliininen tila huononee, hematooman kirurgisen evakuoinnin käyttöaihe arvioidaan uudelleen.

CSDH:n spontaani häviäminen konservatiivisella hoidolla tapahtuu noin 2,5 %:lla potilaista ja on siksi suhteellisen harvinaista. Kaikista potilaista, joilla on diagnosoitu cSDH Alankomaissa, noin 50 prosenttia hoidetaan ensisijaisesti konservatiivisesti. Näistä noin 75 % tarvitsee vielä leikkauksen (oma tieto). Jos oireet ovat vakavia tai pahenevat ajan myötä, hematooman kirurginen evakuointi on tällä hetkellä määrätty hoito. Tämä hoito on tehokas hoito, mutta siihen liittyy myös hengenvaarallisia riskejä. Näillä vanhoilla, usein heikkokuntoisilla potilailla, joilla on monisairaus, leikkaus sisältää merkittäviä riskejä tulevalle kognitiiviselle toiminnalle ja siten itsenäisyyden menettämiselle. Suuressa 1 205 potilaan sarjassa oireiden uusiutuminen leikkauksen jälkeen oli 9 %, kuolleisuus 2 % ja epäsuotuisa toiminnallinen lopputulos 22 %.

Tuloksen mittaaminen Tutkimuksia, joissa arvioidaan cSDH-potilaiden elämänlaatua ja toiminnallisia tuloksia, on vähän. Modifioitu Rankin Scale (mRS) -pistemäärä on yleensä ainoa kliininen tulosparametri. Kirjallisuustutkimus elämänlaadusta cSDH:ssa johtaa vain kahteen kliiniseen tutkimukseen. Ensimmäisessä käytettiin postoperatiivista mRS:ää, Barthel-indeksiä ja sairauden vaikutusprofiilia tulosmittauksina; toinen käytti ennen ja postoperatiivista Karnofsky Performance Scorea.

Traneksaamihappo Koska hyperfibrinolyysillä uskotaan olevan rooli cSDH:n nesteyttämisessä ja laajentumisessa, on tutkittu farmaseuttisia vaihtoehtoja fibrinolyysin estämiseksi, jotta leikkaustarvetta ei tarvita. Traneksaamihapon (TXA), antifibrinolyyttisen lääkkeen, käyttöä on tähän mennessä raportoitu viidessä pienessä sarjassa. Ensimmäisessä retrospektiivisessa sarjassa TXA:lla hoidettiin yhteensä 21 potilasta, joista kolme primaarisen pursereikäleikkauksen jälkeen. Yhdelläkään näistä 21 potilaasta ei tarvinnut lisäleikkausta. Toinen, prospektiivinen pilottitutkimus 14 potilaalla, osoitti cSDH:n pienenemisen 41 % leikkauksen jälkeen ja 91 %:n jäännöstilavuuden pienenemistä TT:ssä 90 päivän jälkeen, kun oraalinen TXA-hoito oli 650 mg päivässä, keskimäärin (SD ) kesto 90 (27) päivää ilman uusiutumista, uudelleenlaajenemista tai muita komplisoivia laskimotromboembolioita. Kolmas tutkimus, tapausraporttisarja, jossa kolme potilasta hoidettiin 650 mg:lla TXA:ta päivässä kuukauden ajan cSDH-leikkauksen jälkeen, ei osoittanut uusiutumista eikä tromboembolisia komplikaatioita. Neljäs, tapausraportti yhdestä ensisijaisesti TXA:lla hoidetusta potilaasta, julkaistiin äskettäin, ja lopuksi aasialaisen artikkelin abstraktissa kirjoittajat päättelevät, että Gorei-Sanin, japanilaisen Kampo-yrttilääkkeen, anto yhdistettynä TXA:han mahdollisuus estää cSDH:n uusiutumista.

Näillä rajoitetuilla, vaikkakin lupaavilla tiedoilla ei voida tehdä lopullisia johtopäätöksiä TXA:n roolista cSDH:n hoidossa. Siksi tarvitaan prospektiivinen tutkimus, jossa arvioidaan TXA:n tehoa ja turvallisuutta. Tällä hetkellä kaksi prospektiivista tutkimusta (TRACS-tutkimus ja TRACE-tutkimus) pyrkivät vastaamaan tähän kysymykseen. Ensimmäinen tutkimus, vaiheen 2b tutkimus, jonka tarkoituksena on tarjota alustavia tietoja, joita tarvitaan laajemman vaiheen III tutkimuksen suunnitteluun, suljetaan pois potilaat, jotka käyttävät antikoagulantteja. Nämä potilaat muodostavat merkittävän osan cSDH-potilaspopulaatiosta, ja siksi TRACS-tutkimuksen tuloksia on vaikea ekstrapoloida kaikkien cSDH-potilaiden tulevaan hoitoon. Toinen tutkimus (TRACE) on satunnaistettu, tarkkailijasokkoutettu tutkimus, jossa tutkitaan cSDH-potilaiden TXA-hoidon arvoa leikkauksen jälkeen. Tämä on eri potilaspopulaatio kuin tutkijoiden tutkimuksessa ehdotettu, jossa he aikovat ottaa mukaan vain potilaat, joiden ensisijainen hoito on konservatiivinen. Molemmissa tutkimuksissa on myös ensisijainen radiologinen tulosparametri, ja siksi ne eivät mahdollisesti tarjoa riittävästi kliinisesti merkityksellistä tietoa.

Tämän vaiheen III kokeen tarkoituksena on tutkia TXA:n tehoa ja turvallisuutta lisäyksenä ensisijaiseen konservatiiviseen cSDH-hoitoon, jotta voidaan estää cSDH:n aiheuttama leikkaus. Koska yleisanestesiassa tehtyyn leikkaushoitoon ja vähintään kahden päivän sairaalahoitoon liittyy edellä kuvatulla tavalla merkittävää sairastuvuutta, tutkijat olettavat, että leikkauksen ennaltaehkäisy ehkäisee myös potilaiden elämänlaadun heikkenemistä. Tämä tutkimus on myös ensimmäinen, joka kuvaa cSDH-potilaiden toiminnallisia tuloksia ja elämänlaatua prospektiivisella tavalla. Koska kohderyhmä koostuu osittain masentuneesta tajunnan tasosta kärsivistä potilaista sekä potilaista, jotka käyttävät antikoagulantteja ja verihiutalelääkkeitä, myös nämä potilasryhmät otetaan mukaan tähän tutkimukseen.