Tranexamsäure zur Verhinderung einer Operation bei chronischem Subduralhämatom (TORCH)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Das chronische Subduralhämatom (cSDH) ist eine häufig auftretende neurologische Erkrankung älterer Menschen und in der täglichen neurochirurgischen Praxis weit verbreitet. Es besteht aus einer extrazerebralen eingekapselten Ansammlung meist verflüssigter alter Hämatome, die sich zwischen Dura und Arachnoidea befindet. Die ursprüngliche kleine und oft asymptomatische Blutung wird durch Ruptur einer Brückenvene nach einem häufig geringfügigen Kopftrauma verursacht. Aufgrund einer generalisierten Hirnatrophie, erhöhter venöser Fragilität und der häufigeren Anwendung von Antikoagulationstherapien besteht bei älteren Menschen ein höheres Risiko, eine cSDH zu entwickeln.

Während mehrerer Wochen wird das ursprüngliche Hämatom von einer Membran eingekapselt, die aus schwachen Neokapillaren besteht, aus denen wiederkehrende kleine Blutungen auftreten. Es wird angenommen, dass der pathophysiologische Mechanismus ein Problem bei der lokalen Hämostase ist, da Fibrinabbauprodukte des ursprünglichen kleinen Hämatoms eine weitere Hämostase im subduralen Raum verhindern. Zusammen mit einem osmotischen Wasserentzug aufgrund des hohen Proteingehalts führt dies zum Wachstum des Hämatoms. Daher dauert es normalerweise mehrere Wochen, bis die cSDH wächst und symptomatisch wird.

Anzeichen und Symptome entstehen durch Kompression von Hirngewebe. Diese können generalisiert sein, wie Kopfschmerzen, Benommenheit, kognitive Störungen, Apathie, Schläfrigkeit, Krampfanfälle, häufiges Stürzen und Depressionen. Auch fokale Defizite wie Dysphasie, motorische Schwäche oder Sensibilitätsstörungen können Symptome einer cSDH sein.

Die aktuelle Inzidenz von cSDH wird auf 15/100.000 pro Jahr geschätzt. Die Zahl der Patienten mit cSDH wird voraussichtlich in naher Zukunft aufgrund des anhaltenden Wachstums der älteren Bevölkerung und der zunehmenden Verwendung von Antikoagulations- und Antiaggregationstherapien erheblich zunehmen. Bis 2030 wird die Inzidenz voraussichtlich auf 20/100.000 pro Jahr steigen, was cSDH zur häufigsten neurochirurgischen Erkrankung bei Erwachsenen macht. In den Niederlanden sind dies jährlich 3.600 neue Patienten.

Behandlung Die Behandlungsmöglichkeiten sind konservativ und chirurgisch. Die konservative Behandlung besteht derzeit aus einer Wait-and-Scan-Politik, bei der der Patient regelmäßig auf neurologische Verschlechterung und Wachstum des Hämatoms bei der Nachsorge-Bildgebung überwacht wird. Die Antikoagulations- und Thrombozytenaggregationshemmung wird bei Niedrigrisikopatienten nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung und nach Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt. Verschlechtert sich der klinische Zustand des Patienten, wird die Indikation zur operativen Entfernung des Hämatoms neu bewertet.

Eine spontane Auflösung von cSDH mit einer konservativen Behandlung tritt bei etwa 2,5 % der Patienten auf und ist daher relativ selten. Von allen Patienten, bei denen cSDH in den Niederlanden diagnostiziert wurde, werden etwa 50 % primär konservativ behandelt. Davon müssen noch rund 75 % operiert werden (eigene Angaben). Wenn die Symptome schwerwiegend sind oder sich im Laufe der Zeit verschlimmern, ist derzeit die chirurgische Entfernung des Hämatoms die vorgesehene Therapie. Diese Therapie ist eine wirksame Behandlung, aber auch mit lebensbedrohlichen Risiken verbunden. Bei diesen alten, oft gebrechlichen Patienten mit Multi-Komorbidität ist eine Operation mit erheblichen Risiken für die zukünftige kognitive Funktion und damit dem Verlust der Unabhängigkeit verbunden. In einer großen Serie von 1205 Patienten betrug das symptomatische Rezidiv nach der Operation 9 %, die Mortalität 2 % und ein ungünstiges funktionelles Ergebnis 22 %.

Ergebnismessung Studien zur Bewertung der Lebensqualität und des funktionellen Ergebnisses bei cSDH-Patienten sind rar. Der Score auf der modifizierten Rankin-Skala (mRS) ist normalerweise der einzige klinische Ergebnisparameter. Eine Literaturrecherche zur Lebensqualität bei cSDH ergibt nur zwei klinische Studien. Die erste verwendete den postoperativen mRS, den Barthel-Index und das Sickness Impact Profile als Ergebnismessungen; die zweite verwendete einen prä- und postoperativen Karnofsky Performance Score.

Tranexamsäure Da angenommen wird, dass die Hyperfibrinolyse eine Rolle bei der Verflüssigung und Vergrößerung von cSDH spielt, wurden pharmazeutische Optionen zur Blockierung der Fibrinolyse untersucht, um die Notwendigkeit einer Operation zu beseitigen. Die Anwendung von Tranexamsäure (TXA), einem Antifibrinolytikum, wurde bisher in fünf kleinen Serien beschrieben. In der ersten retrospektiven Serie wurden insgesamt 21 Patienten mit TXA behandelt, davon drei nach primärer Bohrlochoperation. Bei keinem dieser 21 Patienten war eine zusätzliche Operation notwendig. Die zweite, eine prospektive Pilotstudie mit 14 Patienten, zeigte eine 41-prozentige Reduktion der cSDH nach der Operation und eine zusätzliche 91-prozentige Reduktion des Restvolumens im CT nach 90 Tagen während einer oralen TXA-Behandlung von 650 mg pro Tag bei einem Mittelwert (SD ) Dauer von 90 (27) Tagen ohne Rezidiv, Reexpansion oder irgendwelche komplizierenden venösen Thromboembolien. Die dritte Studie, eine Fallberichtsserie von drei Patienten, die einen Monat lang nach der cSDH-Operation mit 650 mg TXA pro Tag behandelt wurden, zeigte keine Rezidive und thromboembolischen Komplikationen. Der vierte, ein Fallbericht eines Patienten, der erfolgreich hauptsächlich mit TXA behandelt wurde, wurde kürzlich veröffentlicht, und schließlich kommen die Autoren in der Zusammenfassung eines asiatischen Artikels zu dem Schluss, dass die Verabreichung von Gorei-San, einem japanischen pflanzlichen Kampo-Arzneimittel, in Kombination mit TXA hat das Potenzial, Rezidive von cSDH zu verhindern.

Mit diesen begrenzten, jedoch vielversprechenden Daten kann keine endgültige Schlussfolgerung hinsichtlich der Rolle von TXA bei der Behandlung von cSDH gezogen werden. Daher ist eine prospektive Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TXA erforderlich. Derzeit laufen zwei prospektive Studien (die TRACS-Studie und die TRACE-Studie), um diese Frage zu beantworten. Die erste Studie, eine Phase-2b-Studie mit dem Ziel, vorläufige Daten bereitzustellen, die für die Planung einer größeren Phase-III-Studie erforderlich sind, schließt Patienten aus, die Antikoagulanzien verwenden. Diese Patienten machen einen erheblichen Teil der cSDH-Patientenpopulation aus, und daher lassen sich die Ergebnisse der TRACS-Studie nur schwer auf die zukünftige Versorgung aller cSDH-Patienten extrapolieren. Die zweite Studie (TRACE) ist eine randomisierte, verblindete Studie, die den Wert der Behandlung von cSDH-Patienten mit TXA nach der Operation untersucht. Dies ist eine andere Patientenpopulation als in der Studie der Prüfärzte vorgeschlagen, in die sie planen, nur Patienten einzuschließen, bei denen die primäre Behandlung konservativ ist. Außerdem sind beide Studien mit einem primären radiologischen Ergebnisparameter angelegt und liefern daher möglicherweise unzureichende klinisch relevante Informationen.

Diese Phase-III-Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von TXA als Ergänzung zu einer primären konservativen Behandlung von cSDH zu untersuchen, um eine Operation für cSDH zu verhindern. Da eine chirurgische Behandlung in Vollnarkose und ein Krankenhausaufenthalt von mindestens zwei Tagen, wie zuvor beschrieben, mit einer erheblichen Morbidität verbunden sind, gehen die Forscher davon aus, dass die Verhinderung einer Operation auch eine Verschlechterung der Lebensqualität der Patienten verhindert. Diese Studie ist auch die erste, die das funktionelle Outcome und die Lebensqualität von cSDH-Patienten prospektiv beschreibt. Da die Zielpopulation teilweise Patienten mit Bewusstseinsdepression und Patienten umfasst, die Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen, werden diese Patientengruppen ebenfalls in diese Studie eingeschlossen.