Kwas traneksamowy w zapobieganiu operacji w przewlekłym krwiaku podtwardówkowym (TORCH)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Przewlekły krwiak podtwardówkowy (cSDH) jest często występującą chorobą neurologiczną wieku podeszłego i powszechną w codziennej praktyce neurochirurgicznej. Składa się z otoczkowanej pozamózgowej kolekcji przeważnie upłynnionych starych krwiaków, zlokalizowanych między oponą twardą a pajęczynówką. Pierwotny mały i często bezobjawowy krwotok jest spowodowany pęknięciem żyły pomostowej po często niewielkim urazie głowy. Ze względu na uogólniony zanik mózgu, zwiększoną łamliwość żylną oraz częstsze stosowanie terapii przeciwkrzepliwej, osoby starsze są bardziej narażone na rozwój cSDH.

W ciągu kilku tygodni pierwotny krwiak jest otoczony błoną składającą się ze słabych naczyń włosowatych, z których pojawiają się nawracające małe krwawienia. Uważa się, że mechanizm patofizjologiczny jest problemem w miejscowej hemostazie z powodu produktów degradacji fibryny pierwotnego małego krwiaka, które hamują dalszą hemostazę w przestrzeni podtwardówkowej. Wraz z osmotycznym poborem wody, ze względu na wysoką zawartość białka, powoduje to wzrost krwiaka. Dlatego zwykle potrzeba kilku tygodni, aby cSDH rozrósł się i zaczął wykazywać objawy.

Oznaki i objawy powstają w wyniku kompresji tkanki mózgowej. Mogą one być uogólnione, takie jak bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia poznawcze, apatia, senność, drgawki, częste upadki i depresja. Objawami cSDH mogą być również deficyty ogniskowe, takie jak dysfazja, osłabienie ruchowe czy zaburzenia czucia.

Obecną częstość występowania cSDH szacuje się na 15/100 000 rocznie. Oczekuje się, że liczba pacjentów z cSDH znacznie wzrośnie w najbliższej przyszłości ze względu na stały wzrost populacji osób starszych oraz wzrost stosowania terapii przeciwkrzepliwej i antyagregacyjnej. Oczekuje się, że do 2030 roku zapadalność wzrośnie do 20/100 000 rocznie, co czyni cSDH najczęstszym schorzeniem neurochirurgicznym u dorosłych. W Holandii każdego roku przybywa 3600 nowych pacjentów.

Leczenie Możliwości leczenia są zachowawcze i chirurgiczne. Leczenie zachowawcze obejmuje obecnie politykę wyczekiwania i skanowania, w ramach której pacjent jest regularnie monitorowany pod kątem pogorszenia stanu neurologicznego i wzrostu krwiaka podczas kolejnych badań obrazowych. Leczenie przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe należy przerwać u pacjentów z grupy niskiego ryzyka na podstawie indywidualnej oceny korzyści i ryzyka oraz decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego chorego ponownie ocenia się wskazania do chirurgicznego usunięcia krwiaka.

Samoistne ustąpienie cSDH przy leczeniu zachowawczym występuje u około 2,5% pacjentów, a zatem jest stosunkowo rzadkie. Spośród wszystkich pacjentów, u których w Holandii zdiagnozowano cSDH, około 50% jest leczonych głównie zachowawczo. Spośród nich około 75% wymaga jeszcze operacji (dane własne). Jeśli objawy są poważne lub nasilają się z czasem, chirurgiczna ewakuacja krwiaka jest obecnie wskazaną terapią. Terapia ta jest skutecznym leczeniem, ale wiąże się również z ryzykiem zagrażającym życiu. U tych starych, często słabych pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi operacja wiąże się ze znacznym ryzykiem dla przyszłego funkcjonowania poznawczego, a tym samym utraty niezależności. W dużej serii 1205 pacjentów nawrót objawowy po operacji wyniósł 9%, śmiertelność 2%, a niekorzystny wynik czynnościowy 22%.

Pomiar wyników Badania oceniające jakość życia i wyniki czynnościowe pacjentów z cSDH są nieliczne. Zmodyfikowany wynik w skali Rankina (mRS) jest zwykle jedynym parametrem wyniku klinicznego. Poszukiwania piśmiennictwa dotyczące jakości życia w cSDH prowadzą tylko do dwóch badań klinicznych. W pierwszej wykorzystano pooperacyjny mRS, indeks Barthel i profil wpływu choroby jako pomiary wyników; w drugim wykorzystano przed- i pooperacyjną ocenę Karnofsky'ego.

Kwas traneksamowy Ponieważ uważa się, że hiperfibrynoliza odgrywa rolę w upłynnianiu i powiększaniu cSDH, badano farmaceutyczne możliwości blokowania fibrynolizy w celu wyeliminowania konieczności operacji. Stosowanie kwasu traneksamowego (TXA), leku antyfibrynolitycznego, opisano dotychczas w pięciu małych seriach. W pierwszej retrospektywnej serii łącznie 21 pacjentów było leczonych TXA, z czego trzech po pierwotnej operacji otworu wiertniczego. U żadnego z tych 21 pacjentów dodatkowa operacja nie była konieczna. Drugie, prospektywne badanie pilotażowe z udziałem 14 pacjentów, wykazało 41% redukcję cSDH po operacji i dodatkowe 91% zmniejszenie objętości zalegającej w CT po 90 dniach, podczas doustnego leczenia TXA w dawce 650 mg na dobę, dla średniej (SD ) trwający 90 (27) dni, bez nawrotów, ponownej ekspansji lub jakiejkolwiek komplikującej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Trzecie badanie, seria opisów przypadków trzech pacjentów leczonych 650 mg TXA dziennie przez jeden miesiąc po operacji cSDH, nie wykazało nawrotów ani powikłań zakrzepowo-zatorowych. Czwarty, opis przypadku jednego pacjenta leczonego z powodzeniem przede wszystkim TXA, został niedawno opublikowany i wreszcie, w streszczeniu azjatyckiego artykułu, autorzy doszli do wniosku, że podawanie Gorei-San, japońskiego leku ziołowego Kampo, w połączeniu z TXA potencjalnie zapobiegać nawrotom cSDH.

Na podstawie tych ograniczonych, choć obiecujących danych, nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących roli TXA w leczeniu cSDH. Dlatego potrzebne jest prospektywne badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo TXA. Obecnie prowadzone są dwa badania prospektywne (badanie TRACS i badanie TRACE), mające na celu znalezienie odpowiedzi na to pytanie. Pierwsze badanie, badanie fazy 2b, którego celem jest dostarczenie wstępnych danych niezbędnych do zaplanowania większego badania fazy III, wyklucza pacjentów stosujących antykoagulanty. Pacjenci ci stanowią znaczną część populacji pacjentów z cSDH, dlatego wyniki badania TRACS będą trudne do ekstrapolacji na przyszłą opiekę nad wszystkimi pacjentami z cSDH. Drugie badanie (TRACE) to randomizowane badanie z ślepą próbą obserwatora, oceniające wartość leczenia pacjentów z cSDH za pomocą TXA po operacji. Jest to inna populacja pacjentów niż proponowana w badaniu badaczy, w którym planują objąć tylko pacjentów, u których pierwotne leczenie jest zachowawcze. Ponadto oba badania są skonfigurowane z podstawowym parametrem wyniku radiologicznego i dlatego potencjalnie dostarczają niewystarczających informacji istotnych klinicznie.

To badanie fazy III ma na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa TXA jako dodatku do pierwotnego leczenia zachowawczego cSDH, w celu zapobieżenia operacji cSDH. Ponieważ leczenie chirurgiczne w znieczuleniu ogólnym i pobyt w szpitalu przez co najmniej dwa dni wiąże się ze znaczną chorobowością, jak opisano wcześniej, badacze zakładają, że zapobieganie operacji zapobiega również pogorszeniu jakości życia pacjentów. To badanie jest również pierwszym, w którym opisano wyniki czynnościowe i jakość życia pacjentów z cSDH w sposób prospektywny. Ponieważ populacja docelowa obejmuje częściowo pacjentów z obniżonym poziomem świadomości oraz pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, te grupy pacjentów również zostaną włączone do tego badania.