Tranexamsyre for at forhindre operation i kronisk subduralt hæmatom (TORCH)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE Kronisk subduralt hæmatom (cSDH) er en hyppigt forekommende neurologisk sygdom hos ældre og almindelig i daglig neurokirurgisk praksis. Den består af en ekstracerebralt indkapslet samling af for det meste flydende gammelt hæmatom, placeret mellem dura og arachnoid. Den oprindelige lille, og ofte asymptomatiske, blødning er forårsaget af brud på en brovene efter, ofte mindre, hovedtraume. På grund af generaliseret cerebral atrofi, øget venøs skrøbelighed og den hyppigere brug af antikoaguleringsterapi er ældre mennesker mere udsatte for at udvikle en cSDH.

I løbet af flere uger er det oprindelige hæmatom indkapslet af en membran bestående af svage neokapillærer, hvorfra tilbagevendende små blødninger opstår. Den patofysiologiske mekanisme menes at være et problem i den lokale hæmostase på grund af fibrinnedbrydningsprodukter fra det oprindelige lille hæmatom, der hæmmer yderligere hæmostase i det subdurale rum. Sammen med en osmotisk sugning af vand resulterer dette på grund af dets høje proteinindhold i vækst af hæmatomet. Derfor tager det normalt flere uger for cSDH at vokse og blive symptomatisk.

Tegn og symptomer opstår på grund af kompression af hjernevæv. Disse kan være generaliserede, såsom hovedpine, svimmelhed, kognitive forstyrrelser, apati, somnolens, kramper, hyppige fald og depression. Også fokale underskud, såsom dysfasi, motorisk svaghed eller sensoriske forstyrrelser, kan være symptomer på en cSDH.

Den nuværende forekomst af cSDH anslås til at være 15/100.000 om året. Antallet af patienter med cSDH forventes at stige betydeligt i den nærmeste fremtid på grund af den fortsatte vækst i den ældre befolkning og stigningen i brugen af ​​antikoagulerings- og anti-aggregationsterapi. I 2030 forventes incidensen at stige op til 20/100.000 om året, hvilket gør cSDH til den mest almindelige neurokirurgiske tilstand hos voksne. I Holland kommer det ned til 3.600 nye patienter hvert år.

Behandling Behandlingsmulighederne er konservative og kirurgiske. Konservativ behandling består i dag af en vent-og-scan-politik, hvor patienten løbende overvåges for neurologisk forringelse og vækst af hæmatomet ved opfølgende billeddannelse. Antikoagulation og trombocythæmmende behandling seponeres hos lavrisikopatienter baseret på individuel risiko-benefit vurdering og den behandlende læges skøn. Hvis patientens kliniske tilstand forværres, revurderes indikationen for kirurgisk evakuering af hæmatomet.

Spontan opløsning af cSDH med en konservativ behandling forekommer hos cirka 2,5 % af patienterne og er derfor relativt sjælden. Af alle patienter diagnosticeret med cSDH i Holland behandles omkring 50 % primært konservativt. Heraf mangler omkring 75 % stadig en operation (egne data). Hvis symptomerne er alvorlige eller forværres over tid, er kirurgisk evakuering af hæmatomet i øjeblikket den udpegede terapi. Denne terapi er en effektiv behandling, men er også forbundet med livstruende risici. Hos disse gamle, ofte skrøbelige, patienter med multikomorbiditet medfører kirurgi betydelige risici for fremtidig kognitiv funktion og derfor tab af uafhængighed. Hos en stor serie på 1205 patienter var symptomatisk tilbagefald efter operation 9 %, dødelighed 2 % og ugunstigt funktionelt resultat 22 %.

Resultatmåling Studier, der evaluerer livskvalitet og funktionelt resultat med cSDH-patienter, er sparsomme. Den modificerede Rankin Scale (mRS) score er normalt den eneste kliniske resultatparameter. En litteratursøgning efter livskvalitet i cSDH resulterer kun i to kliniske undersøgelser. Den første brugte den postoperative mRS, Barthel Index og Sickness Impact Profile som resultatmålinger; den anden brugte en præ- og postoperativ Karnofsky Performance Score.

Tranexamsyre Da hyperfibrinolyse menes at spille en rolle i likvefaktionen og forstørrelsen af ​​cSDH, er farmaceutiske muligheder for at blokere fibrinolyse blevet undersøgt i et forsøg på at eliminere nødvendigheden af ​​kirurgi. Brugen af ​​tranexamsyre (TXA), et antifibrinolytisk lægemiddel, er indtil videre blevet rapporteret i fem små serier. I den første retrospektive serie blev i alt 21 patienter behandlet med TXA, heraf tre efter primær borehulsoperation. Hos ingen af ​​disse 21 patienter var yderligere operation nødvendig. Det andet, et prospektivt pilotstudie med 14 patienter, viste en 41 % reduktion af cSDH efter operation og en yderligere 91 % reduktion af restvolumen på CT efter 90 dage under oral TXA-behandling på 650 mg pr. dag i gennemsnit (SD ) varighed på 90 (27) dage, uden gentagelse, re-ekspansion eller nogen komplicerende venøs tromboemboli. Den tredje undersøgelse, en case-rapportserie på tre patienter behandlet med 650 mg TXA om dagen i en måned efter operationen for cSDH, viste ingen gentagelser og tromboemboliske komplikationer. Den fjerde, en case-rapport om én patient, der er blevet behandlet med succes primært med TXA, blev for nylig offentliggjort, og endelig konkluderer forfatterne i resuméet af en asiatisk artikel, at administrationen af ​​Gorei-San, en japansk urte-kampo-medicin, kombineret med TXA har potentialet til at forhindre gentagelser af cSDH.

Med disse begrænsede, dog lovende, data kan der ikke drages nogen endelig konklusion vedrørende TXA's rolle i behandlingen af ​​cSDH. Derfor er der behov for en prospektiv undersøgelse, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​TXA. I øjeblikket kører to prospektive forsøg (TRACS-undersøgelsen og TRACE-undersøgelsen i et forsøg på at besvare dette spørgsmål. Det første studie, et fase 2b-forsøg med det formål at tilvejebringe foreløbige data, der kræves for at planlægge et større fase III-studie, udelukker patienter, der bruger antikoagulantia. Disse patienter udgør en betydelig del af cSDH-patientpopulationen, og derfor vil resultaterne af TRACS-studiet være vanskelige at ekstrapolere til den fremtidige pleje af alle cSDH-patienter. Det andet studie (TRACE) er et randomiseret, observatørblindet forsøg, der undersøger værdien af ​​at behandle cSDH-patienter med TXA efter operation. Dette er en anden patientpopulation end foreslået i efterforskernes forsøg, hvor de planlægger kun at inkludere patienter, hvor den primære behandling er konservativ. Desuden er begge forsøg sat op med en primær radiologisk udfaldsparameter og giver derfor potentielt utilstrækkelig klinisk relevant information.

Dette fase III forsøg har til formål at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​TXA som et supplement til en primær konservativ behandling af cSDH, i et forsøg på at forhindre kirurgi for cSDH. Da kirurgisk behandling i generel anæstesi og en hospitalsindlæggelse på minimum to dage er forbundet med betydelig morbiditet, som tidligere beskrevet, antager efterforskerne, at forebyggelse af operation også forhindrer forringelse af patienternes livskvalitet. Dette forsøg er også det første til at beskrive funktionelt resultat og livskvalitet for cSDH-patienter på en prospektiv måde. Da målpopulationen delvist omfatter patienter med et nedsat bevidsthedsniveau og patienter, der bruger antikoagulantia og blodpladehæmmende, vil disse patientgrupper også blive inkluderet i dette forsøg.