Tranexaminezuur om werking bij chronisch subduraal hematoom te voorkomen (TORCH)

1. INLEIDING EN RATIONALE Chronisch subduraal hematoom (cSDH) is een veel voorkomende neurologische aandoening bij ouderen en komt veel voor in de dagelijkse neurochirurgische praktijk. Het bestaat uit een extracerebrale ingekapselde verzameling van meestal vloeibaar gemaakt oud hematoom, gelegen tussen de dura en de arachnoïdea. De oorspronkelijke kleine, en vaak asymptomatische bloeding wordt veroorzaakt door een ruptuur van een overbruggende ader na een vaak licht hoofdtrauma. Vanwege gegeneraliseerde cerebrale atrofie, verhoogde veneuze fragiliteit en het frequentere gebruik van antistollingstherapie lopen ouderen meer risico op het ontwikkelen van een cSDH.

Gedurende enkele weken wordt het oorspronkelijke hematoom ingekapseld door een membraan bestaande uit zwakke neocapillairen van waaruit terugkerende kleine bloedingen optreden. Aangenomen wordt dat het pathofysiologische mechanisme een probleem is bij de lokale hemostase vanwege fibrine-afbraakproducten van het oorspronkelijke kleine hematoom die verdere hemostase in de subdurale ruimte remmen. Samen met een osmotische aanzuiging van water, vanwege het hoge eiwitgehalte, resulteert dit in groei van het hematoom. Daarom duurt het gewoonlijk enkele weken voordat de cSDH groeit en symptomatisch wordt.

Tekenen en symptomen ontstaan ​​door compressie van hersenweefsel. Deze kunnen gegeneraliseerd zijn, zoals hoofdpijn, een licht gevoel in het hoofd, cognitieve stoornissen, apathie, slaperigheid, epileptische aanvallen, vaak vallen en depressie. Ook focale stoornissen, zoals dysfasie, motorische zwakte of sensorische stoornissen, kunnen symptomen zijn van een cSDH.

De huidige incidentie van cSDH wordt geschat op 15/100.000 per jaar. De verwachting is dat het aantal patiënten met cSDH in de nabije toekomst aanzienlijk zal toenemen door de aanhoudende groei van de oudere bevolking en de toename van het gebruik van antistollings- en antiaggregatietherapie. Tegen 2030 zal de incidentie naar verwachting stijgen tot 20/100.000 per jaar, waardoor cSDH de meest voorkomende neurochirurgische aandoening bij volwassenen wordt. In Nederland komt dat neer op 3.600 nieuwe patiënten per jaar.

Behandeling Behandelingsopties zijn conservatief en chirurgisch. Conservatieve behandeling bestaat momenteel uit een wait-and-scan-beleid waarbij de patiënt regelmatig wordt gecontroleerd op neurologische achteruitgang en groei van het hematoom bij vervolgbeeldvorming. Antistollings- en plaatjesaggregatieremmers worden stopgezet bij patiënten met een laag risico, op basis van individuele risico-batenafweging en het oordeel van de behandelend arts. Als de klinische toestand van de patiënt verslechtert, wordt de indicatie voor chirurgische evacuatie van het hematoom opnieuw beoordeeld.

Spontane verdwijning van cSDH met een conservatieve behandeling komt voor bij ongeveer 2,5% van de patiënten en is daarom relatief zeldzaam. Van alle patiënten met de diagnose cSDH in Nederland wordt ongeveer 50% primair conservatief behandeld. Hiervan heeft circa 75% nog een operatie nodig (eigen gegevens). Als de symptomen ernstig zijn of na verloop van tijd verergeren, is chirurgische evacuatie van het hematoom momenteel de aangewezen therapie. Deze therapie is een effectieve behandeling, maar gaat ook gepaard met levensbedreigende risico's. Bij deze oude, vaak kwetsbare patiënten met multicomorbiditeit brengt chirurgie significante risico's met zich mee voor toekomstig cognitief functioneren en daarmee verlies van onafhankelijkheid. In een grote reeks van 1205 patiënten was symptomatisch recidief na operatie 9%, mortaliteit 2% en ongunstig functioneel resultaat 22%.

Uitkomstmeting Studies naar kwaliteit van leven en functionele uitkomst bij cSDH-patiënten zijn schaars. De gemodificeerde Rankin Scale (mRS)-score is meestal de enige klinische uitkomstparameter. Een literatuuronderzoek naar kwaliteit van leven bij cSDH levert slechts twee klinische studies op. De eerste gebruikte de postoperatieve mRS, Barthel Index en Sickness Impact Profile als uitkomstmaten; de tweede gebruikte een pre- en postoperatieve Karnofsky Performance Score.

Tranexaminezuur Aangezien men denkt dat hyperfibrinolyse een rol speelt bij het vloeibaar maken en vergroten van cSDH, zijn er farmaceutische opties onderzocht om fibrinolyse te blokkeren in een poging de noodzaak van chirurgie weg te nemen. Het gebruik van tranexaminezuur (TXA), een antifibrinolyticum, is tot nu toe in vijf kleine series gemeld. In de eerste retrospectieve serie werden in totaal 21 patiënten behandeld met TXA, van wie drie na een primaire boorgatoperatie. Bij geen van deze 21 patiënten was een aanvullende operatie nodig. De tweede, een prospectieve pilootstudie bij 14 patiënten, toonde een vermindering van 41% van cSDH na chirurgie, en een extra vermindering van 91% restvolume op CT na 90 dagen, tijdens orale TXA-behandeling van 650 mg per dag, voor een gemiddelde (SD ) duur van 90 (27) dagen, zonder recidief, re-expansie of enige complicerende veneuze trombo-embolie. De derde studie, een serie casusrapporten van drie patiënten behandeld met 650 mg TXA per dag gedurende één maand na een operatie voor cSDH, vertoonde geen recidieven en trombo-embolische complicaties. De vierde, een casusrapport van een patiënt die met succes voornamelijk met TXA werd behandeld, werd onlangs gepubliceerd, en ten slotte concluderen de auteurs in de samenvatting van een Aziatisch artikel dat toediening van Gorei-San, een Japans kruidengeneesmiddel van Kampo, in combinatie met TXA het potentieel om recidieven van cSDH te voorkomen.

Met deze beperkte, maar veelbelovende gegevens kan geen definitieve conclusie worden getrokken over de rol van TXA bij de behandeling van cSDH. Daarom is een prospectieve studie die de werkzaamheid en veiligheid van TXA evalueert, nodig. Momenteel lopen er twee prospectieve onderzoeken (de TRACS-studie en de TRACE-studie) om deze vraag te beantwoorden. De eerste studie, een fase 2b-studie met als doel voorlopige gegevens te verzamelen die nodig zijn om een ​​grotere fase III-studie te plannen, sluit patiënten uit die anticoagulantia gebruiken. Deze patiënten vormen een aanzienlijk deel van de cSDH-patiëntenpopulatie en daarom zullen de resultaten van de TRACS-studie moeilijk te extrapoleren zijn naar de toekomstige zorg voor alle cSDH-patiënten. De tweede studie (TRACE) is een gerandomiseerde, door de waarnemer geblindeerde studie, die de waarde onderzoekt van de behandeling van cSDH-patiënten met TXA na een operatie. Dit is een andere patiëntenpopulatie dan voorgesteld in het onderzoek van de onderzoekers, waarin ze van plan zijn alleen patiënten op te nemen bij wie de primaire behandeling conservatief is. Beide trials zijn bovendien opgezet met een primaire radiologische uitkomstparameter en leveren daardoor mogelijk onvoldoende klinisch relevante informatie op.

Deze fase III-studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van TXA te onderzoeken als aanvulling op een primaire conservatieve behandeling van cSDH, in een poging om chirurgie voor cSDH te voorkomen. Aangezien chirurgische behandeling onder algehele narcose en een ziekenhuisopname van minimaal twee dagen gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit, zoals eerder beschreven, gaan de onderzoekers ervan uit dat het voorkomen van een operatie ook verslechtering van de kwaliteit van leven van patiënten voorkomt. Deze studie is ook de eerste die de functionele uitkomst en kwaliteit van leven van cSDH-patiënten op een prospectieve manier beschrijft. Aangezien de doelpopulatie deels bestaat uit patiënten met een verlaagd bewustzijnsniveau en patiënten die antistollingsmiddelen en plaatjesaggregatieremmers gebruiken, zullen ook deze patiëntengroepen in deze studie worden opgenomen.