Tranexamsyre for å forhindre operasjon i kronisk subduralt hematom (TORCH)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Kronisk subduralt hematom (cSDH) er en hyppig forekommende nevrologisk sykdom hos eldre og vanlig i daglig nevrokirurgisk praksis. Den består av en ekstracerebralt innkapslet samling av for det meste flytende gammelt hematom, plassert mellom dura og arachnoid. Den opprinnelige lille, og ofte asymptomatiske, blødningen er forårsaket av ruptur av en brovene etter, ofte mindre, hodetraumer. På grunn av generalisert cerebral atrofi, økt venøs skjørhet og hyppigere bruk av antikoagulasjonsbehandling, er eldre mennesker mer utsatt for å utvikle en cSDH.

I løpet av flere uker er det opprinnelige hematomet innkapslet av en membran bestående av svake neokapillærer hvorfra tilbakevendende små blødninger oppstår. Den patofysiologiske mekanismen antas å være et problem i den lokale hemostase på grunn av fibrinnedbrytningsprodukter fra det opprinnelige lille hematomet som hemmer ytterligere hemostase i det subdurale rommet. Sammen med et osmotisk sug av vann, på grunn av det høye proteininnholdet, resulterer dette i vekst av hematomet. Derfor tar det vanligvis flere uker før cSDH vokser og blir symptomatisk.

Tegn og symptomer oppstår på grunn av kompresjon av hjernevev. Disse kan være generaliserte, som hodepine, ørhet, kognitive forstyrrelser, apati, søvnighet, anfall, hyppige fall og depresjon. Også fokale mangler, som dysfasi, motorisk svakhet eller sensoriske forstyrrelser, kan være symptomer på en cSDH.

Den nåværende forekomsten av cSDH er estimert til å være 15/100 000 per år. Antallet pasienter med cSDH forventes å øke betraktelig i nær fremtid på grunn av den fortsatte veksten i den eldre befolkningen, og økningen i bruken av antikoagulasjons- og antiaggregasjonsterapi. Innen 2030 forventes forekomsten å stige opp til 20/100 000 per år, og dermed gjøre cSDH til den vanligste nevrokirurgiske tilstanden hos voksne. I Nederland kommer dette ned til 3600 nye pasienter hvert år.

Behandling Behandlingsalternativene er konservative og kirurgiske. Konservativ behandling består i dag av en vent-og-skann-policy der pasienten regelmessig overvåkes for nevrologisk forverring og vekst av hematomet ved oppfølgingsavbildning. Antikoagulasjons- og blodplatebehandling seponeres hos lavrisikopasienter, basert på individuell risiko-nyttevurdering og behandlende leges skjønn. Hvis den kliniske tilstanden til pasienten forverres, blir indikasjonen for kirurgisk evakuering av hematomet revurdert.

Spontan oppløsning av cSDH med en konservativ behandling forekommer hos ca. 2,5 % av pasientene, og er derfor relativt sjelden. Av alle pasienter diagnostisert med cSDH i Nederland, behandles omtrent 50 % primært konservativt. Av disse trenger fortsatt rundt 75 % en operasjon (egne data). Hvis symptomene er alvorlige eller forverres over tid, er kirurgisk evakuering av hematomet den utpekte behandlingen. Denne terapien er en effektiv behandling, men er også forbundet med livstruende risiko. Hos disse gamle, ofte skrøpelige pasientene med multikomorbiditet, medfører kirurgi betydelig risiko for fremtidig kognitiv funksjon og dermed tap av uavhengighet. Hos en stor serie på 1205 pasienter var symptomatisk tilbakefall etter operasjon 9 %, dødelighet 2 % og ugunstig funksjonelt utfall 22 %.

Resultatmåling Studier som evaluerer livskvalitet og funksjonelt utfall med cSDH-pasienter er få. Den modifiserte Rankin Scale (mRS)-skåren er vanligvis den eneste kliniske utfallsparameteren. Et litteratursøk etter livskvalitet i cSDH resulterer i kun to kliniske studier. Den første brukte postoperativ mRS, Barthel Index og Sickness Impact Profile som utfallsmålinger; den andre brukte en pre- og postoperativ Karnofsky Performance Score.

Tranexamsyre Siden hyperfibrinolyse antas å spille en rolle i flytendegjøring og forstørrelse av cSDH, har farmasøytiske alternativer for å blokkere fibrinolyse blitt utforsket i et forsøk på å eliminere nødvendigheten av kirurgi. Bruk av tranexamsyre (TXA), et antifibrinolytisk legemiddel, er så langt rapportert i fem små serier. I den første retrospektive serien ble totalt 21 pasienter behandlet med TXA, hvorav tre etter primær borehullsoperasjon. Hos ingen av disse 21 pasientene var ytterligere operasjon nødvendig. Den andre, en prospektiv pilotstudie med 14 pasienter, viste en 41 % reduksjon av cSDH etter kirurgi, og en ytterligere 91 % reduksjon av restvolum på CT etter 90 dager, under oral TXA-behandling på 650 mg per dag, i gjennomsnitt (SD ) varighet på 90 (27) dager, uten tilbakefall, re-ekspansjon eller kompliserende venøse tromboembolier. Den tredje studien, en saksrapportserie med tre pasienter behandlet med 650 mg TXA per dag i én måned etter operasjon for cSDH, viste ingen tilbakefall og tromboemboliske komplikasjoner. Den fjerde, en kasusrapport av én pasient som ble behandlet med suksess primært med TXA, ble nylig publisert, og til slutt, i sammendraget av en asiatisk artikkel, konkluderer forfatterne med at administrering av Gorei-San, en japansk urtemedisin fra Kampo, kombinert med TXA har potensialet for å forhindre tilbakefall av cSDH.

Med disse begrensede, men lovende, dataene kan ingen endelig konklusjon trekkes angående rollen til TXA i behandlingen av cSDH. Derfor er det nødvendig med en prospektiv studie som evaluerer effekten og sikkerheten til TXA. For tiden kjører to prospektive studier (TRACS-studien og TRACE-studien i et forsøk på å svare på dette spørsmålet. Den første studien, en fase 2b-studie med sikte på å gi foreløpige data som kreves for å planlegge en større fase III-studie, ekskluderer pasienter som bruker antikoagulantia. Disse pasientene utgjør en betydelig del av cSDH-pasientpopulasjonen, og derfor vil resultatene av TRACS-studien være vanskelig å ekstrapolere til den fremtidige omsorgen for alle cSDH-pasienter. Den andre studien (TRACE) er en randomisert, observatørblind studie som undersøker verdien av å behandle cSDH-pasienter med TXA etter operasjon. Dette er en annen pasientpopulasjon enn foreslått i etterforskernes studie, der de planlegger å inkludere kun pasienter der primærbehandlingen er konservativ. Begge studiene er også satt opp med en primær radiologisk utfallsparameter og gir derfor potensielt utilstrekkelig klinisk relevant informasjon.

Denne fase III-studien tar sikte på å undersøke effektiviteten og sikkerheten til TXA som et tillegg til en primær konservativ behandling av cSDH, i et forsøk på å forhindre kirurgi for cSDH. Siden kirurgisk behandling under generell anestesi og sykehusinnleggelse på minimum to dager er assosiert med betydelig sykelighet, som beskrevet tidligere, antar etterforskerne at forebygging av kirurgi også forhindrer forringelse av pasientenes livskvalitet. Denne studien er også den første som beskriver funksjonelt resultat og livskvalitet for cSDH-pasienter på en prospektiv måte. Siden målpopulasjonen delvis omfatter pasienter med nedsatt bevissthetsnivå, og pasienter som bruker antikoagulantia og blodplater, vil disse pasientgruppene også inkluderes i denne studien.