Tranexamsyra för att förhindra operation vid kroniskt subduralt hematom (TORCH)

1. INTRODUKTION OCH MOTIVERING Kroniskt subduralt hematom (cSDH) är en ofta förekommande neurologisk sjukdom hos äldre och vanlig i daglig neurokirurgi. Den består av en extracerebralt inkapslad samling av mestadels flytande gamla hematom, belägna mellan dura och arachnoid. Den ursprungliga lilla, och ofta asymptomatiska, blödningen orsakas av bristning av en överbryggande ven efter, ofta mindre, huvudtrauma. På grund av generaliserad cerebral atrofi, ökad venös bräcklighet och den mer frekventa användningen av antikoagulationsterapi, löper äldre människor större risk att utveckla cSDH.

Under flera veckor är det ursprungliga hematomet inkapslat av ett membran bestående av svaga neokapillärer varifrån återkommande små blödningar uppstår. Den patofysiologiska mekanismen tros vara ett problem i den lokala hemostasen på grund av fibrinnedbrytningsprodukter från det ursprungliga lilla hematomet som hämmar ytterligare hemostas i det subdurala utrymmet. Tillsammans med en osmotisk dragning av vatten, på grund av dess höga proteinhalt, resulterar detta i tillväxt av hematom. Därför tar det vanligtvis flera veckor för cSDH att växa och bli symtomatisk.

Tecken och symtom uppstår på grund av kompression av hjärnvävnad. Dessa kan vara generaliserade, såsom huvudvärk, yrsel, kognitiva störningar, apati, somnolens, kramper, frekventa fall och depression. Även fokala brister, såsom dysfasi, motorisk svaghet eller sensoriska störningar, kan vara symtom på en cSDH.

Den nuvarande förekomsten av cSDH uppskattas till 15/100 000 per år. Antalet patienter med cSDH förväntas öka avsevärt inom den närmaste framtiden på grund av den fortsatta tillväxten av den äldre befolkningen och den ökade användningen av antikoagulerings- och antiaggregationsterapi. År 2030 förväntas incidensen stiga upp till 20/100 000 per år, vilket gör cSDH till det vanligaste neurokirurgiska tillståndet hos vuxna. I Nederländerna kommer detta ner till 3 600 nya patienter varje år.

Behandling Behandlingsalternativen är konservativa och kirurgiska. Konservativ behandling består för närvarande av en avvaktande policy där patienten regelbundet övervakas med avseende på neurologisk försämring och tillväxt av hematom vid uppföljningsundersökning. Antikoagulations- och trombocytbehandling avbryts hos lågriskpatienter, baserat på individuell risk-nyttabedömning och den behandlande läkarens bedömning. Om patientens kliniska tillstånd förvärras, omvärderas indikationen för kirurgisk evakuering av hematomet.

Spontan upplösning av cSDH med en konservativ behandling förekommer hos cirka 2,5 % av patienterna och är därför relativt sällsynt. Av alla patienter som diagnostiserats med cSDH i Nederländerna behandlas cirka 50 % i första hand konservativt. Av dessa behöver cirka 75 % fortfarande en operation (egna data). Om symtomen är allvarliga eller förvärras med tiden, är kirurgisk evakuering av hematom för närvarande den avsedda behandlingen. Denna terapi är en effektiv behandling, men är också förknippad med livshotande risker. Hos dessa gamla, ofta svaga, patienter med multikomorbiditet medför operationen betydande risker för framtida kognitiv funktion och därmed förlust av självständighet. Hos en stor serie på 1205 patienter var symtomatiskt återfall efter operation 9 %, mortaliteten 2 % och ogynnsamt funktionsutfall 22 %.

Resultatmätning Studier som utvärderar livskvalitet och funktionellt utfall med cSDH-patienter är få. Den modifierade Rankin Scale (mRS)-poängen är vanligtvis den enda kliniska resultatparametern. En litteratursökning efter livskvalitet i cSDH resulterar i endast två kliniska studier. Den första använde den postoperativa mRS, Barthel Index och Sickness Impact Profile som resultatmätningar; den andra använde en pre- och postoperativ Karnofsky Performance Score.

Tranexamsyra Eftersom hyperfibrinolys tros spela en roll i flytande och förstoring av cSDH, har farmaceutiska alternativ för att blockera fibrinolys undersökts i ett försök att eliminera behovet av operation. Användning av tranexamsyra (TXA), ett antifibrinolytiskt läkemedel, har hittills rapporterats i fem små serier. I den första retrospektiva serien behandlades totalt 21 patienter med TXA, varav tre efter primär borrhålsoperation. Hos ingen av dessa 21 patienter var ytterligare operation nödvändig. Den andra, en prospektiv pilotstudie på 14 patienter, visade en minskning med 41 % av cSDH efter operation och ytterligare 91 % minskning av restvolymen på CT efter 90 dagar, under oral TXA-behandling på 650 mg per dag, i genomsnitt (SD) ) varaktighet på 90 (27) dagar, utan återfall, återexpansion eller någon komplicerande venös tromboembolism. Den tredje studien, en fallrapportserie med tre patienter behandlade med 650 mg TXA per dag under en månad efter operation för cSDH, visade inga återfall och tromboemboliska komplikationer. Den fjärde, en fallrapport om en patient som framgångsrikt behandlats främst med TXA, publicerades nyligen, och slutligen, i sammandraget av en asiatisk artikel, drar författarna slutsatsen att administrering av Gorei-San, en japansk örtmedicin från Kampo, i kombination med TXA potentialen att förhindra återfall av cSDH.

Med dessa begränsade, dock lovande, data kan ingen definitiv slutsats göras om TXA:s roll vid behandlingen av cSDH. Därför behövs en prospektiv studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av TXA. För närvarande pågår två prospektiva försök (TRACS-studien och TRACE-studien i ett försök att svara på denna fråga. Den första studien, en fas 2b-studie med syfte att tillhandahålla preliminära data som krävs för att planera en större fas III-studie, utesluter patienter som använder antikoagulantia. Dessa patienter utgör en betydande del av cSDH-patientpopulationen, och därför kommer resultaten av TRACS-studien att vara svåra att extrapolera till den framtida vården av alla cSDH-patienter. Den andra studien (TRACE) är en randomiserad, observatörsblind studie som undersöker värdet av att behandla cSDH-patienter med TXA efter operation. Detta är en annan patientpopulation än vad som föreslås i utredarnas studie, där de planerar att endast inkludera patienter där den primära behandlingen är konservativ. Båda prövningarna är också inställda med en primär radiologisk utfallsparameter och ger därför potentiellt otillräcklig kliniskt relevant information.

Denna fas III-studie syftar till att undersöka effektiviteten och säkerheten av TXA som ett tillägg till en primär konservativ behandling av cSDH, i ett försök att förhindra kirurgi för cSDH. Eftersom kirurgisk behandling under generell anestesi och en sjukhusinläggning på minst två dagar är förknippad med betydande sjuklighet, som beskrivits tidigare, antar utredarna att förebyggande av operation också förhindrar försämring av patienternas livskvalitet. Denna studie är också den första i att beskriva funktionellt resultat och livskvalitet för cSDH-patienter på ett prospektivt sätt. Eftersom målpopulationen delvis omfattar patienter med nedsatt medvetandenivå och patienter som använder antikoagulantia och blodplättar, kommer även dessa patientgrupper att inkluderas i denna studie.