Acido tranexamico per prevenire l'operazione nell'ematoma subdurale cronico (TORCH)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE L'ematoma subdurale cronico (cSDH) è una malattia neurologica frequente nell'anziano e comune nella pratica neurochirurgica quotidiana. Consiste in una raccolta extracerebrale incapsulata di vecchio ematoma per lo più liquefatto, situato tra la dura madre e l'aracnoide. L'emorragia originale, piccola e spesso asintomatica, è causata dalla rottura di una vena a ponte dopo un trauma cranico, spesso minore. A causa dell'atrofia cerebrale generalizzata, dell'aumentata fragilità venosa e dell'uso più frequente della terapia anticoagulante, le persone anziane sono più a rischio di sviluppare una cSDH.

Per diverse settimane, l'ematoma originale è incapsulato da una membrana costituita da deboli neocapillari da cui si verificano piccoli sanguinamenti ricorrenti. Si ritiene che il meccanismo fisiopatologico sia un problema nell'emostasi locale a causa dei prodotti di degradazione della fibrina del piccolo ematoma originale che inibiscono l'ulteriore emostasi nello spazio subdurale. Insieme a un prelievo osmotico di acqua, dovuto al suo alto contenuto proteico, questo provoca la crescita dell'ematoma. Pertanto, di solito occorrono diverse settimane prima che il cSDH cresca e diventi sintomatico.

Segni e sintomi sorgono a causa della compressione del tessuto cerebrale. Questi possono essere generalizzati, come mal di testa, stordimento, disturbi cognitivi, apatia, sonnolenza, convulsioni, frequenti cadute e depressione. Anche i deficit focali, come la disfasia, la debolezza motoria o i disturbi sensoriali, possono essere sintomi di un cSDH.

L'attuale incidenza di cSDH è stimata in 15/100.000 all'anno. Si prevede che il numero di pazienti con cSDH aumenterà considerevolmente nel prossimo futuro a causa della continua crescita della popolazione anziana e dell'aumento dell'uso della terapia anticoagulante e antiaggregante. Entro il 2030, l'incidenza dovrebbe salire fino a 20/100.000 all'anno, rendendo così la cSDH la condizione neurochirurgica più comune negli adulti. Nei Paesi Bassi, questo si riduce a 3.600 nuovi pazienti ogni anno.

Trattamento Le opzioni terapeutiche sono conservative e chirurgiche. Il trattamento conservativo attualmente consiste in una politica di attesa e scansione in cui il paziente viene regolarmente monitorato per il deterioramento neurologico e la crescita dell'ematoma durante l'imaging di follow-up. La terapia anticoagulante e antipiastrinica viene interrotta nei pazienti a basso rischio, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio e della discrezione del medico curante. Se le condizioni cliniche del paziente peggiorano, viene rivalutata l'indicazione all'evacuazione chirurgica dell'ematoma.

La risoluzione spontanea del cSDH con un trattamento conservativo si verifica in circa il 2,5% dei pazienti ed è quindi relativamente rara. Di tutti i pazienti con diagnosi di cSDH nei Paesi Bassi, circa il 50% viene trattato principalmente in modo conservativo. Di questi, circa il 75% necessita ancora di un'operazione (dati propri). Se i sintomi sono gravi o peggiorano nel tempo, l'evacuazione chirurgica dell'ematoma è attualmente la terapia designata. Questa terapia è un trattamento efficace, ma è anche associata a rischi potenzialmente letali. In questi pazienti anziani, spesso fragili, con multi-comorbidità, la chirurgia comporta rischi significativi per il futuro funzionamento cognitivo e, quindi, perdita di indipendenza. In un'ampia casistica di 1205 pazienti, la recidiva sintomatica dopo l'intervento chirurgico è stata del 9%, la mortalità del 2% e l'esito funzionale sfavorevole del 22%.

Misurazione del risultato Gli studi che valutano la qualità della vita e il risultato funzionale con i pazienti con cSDH sono scarsi. Il punteggio della scala Rankin modificata (mRS) è di solito l'unico parametro di esito clinico. Una ricerca bibliografica sulla qualità della vita nella cSDH risulta in solo due studi clinici. Il primo ha utilizzato il mRS postoperatorio, l'indice di Barthel e il profilo di impatto della malattia come misure di esito; il secondo ha utilizzato un Karnofsky Performance Score pre e postoperatorio.

Acido tranexamico Poiché si ritiene che l'iperfibrinolisi svolga un ruolo nella liquefazione e nell'allargamento del cSDH, sono state esplorate opzioni farmaceutiche per bloccare la fibrinolisi nel tentativo di eliminare la necessità della chirurgia. L'uso dell'acido tranexamico (TXA), un farmaco antifibrinolitico, è stato finora riportato in cinque piccole serie. Nella prima serie retrospettiva, un totale di 21 pazienti sono stati trattati con TXA, di cui tre dopo chirurgia primaria del foro di fresatura. In nessuno di questi 21 pazienti è stato necessario un ulteriore intervento chirurgico. Il secondo, uno studio pilota prospettico su 14 pazienti, ha mostrato una riduzione del 41% di cSDH dopo l'intervento chirurgico e un'ulteriore riduzione del volume residuo del 91% alla TC dopo 90 giorni, durante il trattamento orale con TXA di 650 mg al giorno, per una media (DS ) durata di 90 (27) giorni, senza recidiva, riespansione o tromboembolia venosa complicante. Il terzo studio, una serie di case report di tre pazienti trattati con 650 mg di TXA al giorno per un mese dopo l'intervento chirurgico per cSDH, non ha mostrato recidive e complicanze tromboemboliche. Il quarto, un caso clinico di un paziente trattato con successo principalmente con TXA, è stato recentemente pubblicato e, infine, nell'abstract di un articolo asiatico, gli autori concludono che la somministrazione di Gorei-San, un medicinale Kampo a base di erbe giapponese, in combinazione con TXA ha il potenziale per prevenire le recidive di cSDH.

Con questi dati limitati, per quanto promettenti, non è possibile trarre conclusioni definitive riguardo al ruolo del TXA nel trattamento del cSDH. Pertanto, è necessario uno studio prospettico che valuti l'efficacia e la sicurezza del TXA. Attualmente, due studi prospettici (lo studio TRACS e lo studio TRACE sono in corso nel tentativo di rispondere a questa domanda. Il primo studio, uno studio di fase 2b con l'obiettivo di fornire i dati preliminari necessari per pianificare uno studio di fase III più ampio, esclude i pazienti che utilizzano anticoagulanti. Questi pazienti costituiscono una parte significativa della popolazione di pazienti con cSDH e, pertanto, i risultati dello studio TRACS saranno difficili da estrapolare per la cura futura di tutti i pazienti con cSDH. Il secondo studio (TRACE) è uno studio randomizzato, osservatore in cieco, che indaga sul valore del trattamento dei pazienti cSDH con TXA dopo l'intervento chirurgico. Questa è una popolazione di pazienti diversa da quella proposta nello studio dei ricercatori, in cui prevedono di includere solo pazienti in cui il trattamento primario è conservativo. Inoltre, entrambi gli studi sono impostati con un parametro di esito radiologico primario e quindi potenzialmente forniscono informazioni clinicamente rilevanti insufficienti.

Questo studio di fase III mira a indagare l'efficacia e la sicurezza di TXA come aggiunta a un trattamento conservativo primario di cSDH, nel tentativo di prevenire l'intervento chirurgico per cSDH. Poiché il trattamento chirurgico in anestesia generale e un ricovero ospedaliero di almeno due giorni è associato a una significativa morbilità, come descritto in precedenza, i ricercatori presumono che la prevenzione dell'intervento chirurgico prevenga anche il deterioramento della qualità della vita dei pazienti. Questo studio è anche il primo a descrivere in modo prospettico l'esito funzionale e la qualità della vita dei pazienti con cSDH. Poiché la popolazione target comprende in parte pazienti con un livello di coscienza depresso e pazienti che usano anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici, anche questi gruppi di pazienti saranno inclusi in questo studio.