Acide tranexamique pour prévenir l'opération dans l'hématome sous-dural chronique (TORCH)

1. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION L'hématome sous-dural chronique (cSDH) est une maladie neurologique fréquente chez les personnes âgées et courante dans la pratique quotidienne de la neurochirurgie. Il consiste en une collection extracérébrale encapsulée d'hématomes anciens principalement liquéfiés, situés entre la dure-mère et l'arachnoïde. La petite hémorragie initiale, souvent asymptomatique, est causée par la rupture d'une veine pont après un traumatisme crânien, souvent mineur. En raison de l'atrophie cérébrale généralisée, de l'augmentation de la fragilité veineuse et de l'utilisation plus fréquente du traitement anticoagulant, les personnes âgées sont plus à risque de développer une cSDH.

Pendant plusieurs semaines, l'hématome originel est encapsulé par une membrane constituée de faibles néocapillaires d'où se produisent de petits saignements récurrents. On pense que le mécanisme physiopathologique est un problème dans l'hémostase locale en raison des produits de dégradation de la fibrine du petit hématome d'origine qui inhibent la poursuite de l'hémostase dans l'espace sous-dural. Associé à un puisage osmotique de l'eau, en raison de sa forte teneur en protéines, cela entraîne la croissance de l'hématome. Par conséquent, il faut généralement plusieurs semaines pour que le cSDH se développe et devienne symptomatique.

Les signes et les symptômes surviennent en raison de la compression du tissu cérébral. Ceux-ci peuvent être généralisés, tels que maux de tête, étourdissements, troubles cognitifs, apathie, somnolence, convulsions, chutes fréquentes et dépression. Des déficits focaux, tels que la dysphasie, une faiblesse motrice ou des troubles sensoriels, peuvent également être des symptômes d'un cSDH.

L'incidence actuelle de cSDH est estimée à 15/100 000 par an. Le nombre de patients atteints de cSDH devrait augmenter considérablement dans un proche avenir en raison de la croissance continue de la population âgée et de l'augmentation de l'utilisation des traitements anticoagulants et anti-agrégants. D'ici 2030, l'incidence devrait augmenter jusqu'à 20/100 000 par an, faisant ainsi de la cSDH l'affection neurochirurgicale la plus courante chez l'adulte. Aux Pays-Bas, cela revient à 3 600 nouveaux patients chaque année.

Les options de traitement sont conservatrices et chirurgicales. Le traitement conservateur consiste actuellement en une politique d'attente et de balayage dans laquelle le patient est régulièrement surveillé pour la détérioration neurologique et la croissance de l'hématome lors de l'imagerie de suivi. L'anticoagulation et le traitement antiplaquettaire sont interrompus chez les patients à faible risque, sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque et à la discrétion du médecin traitant. Si l'état clinique du patient s'aggrave, l'indication d'évacuation chirurgicale de l'hématome est réévaluée.

La résolution spontanée de cSDH avec un traitement conservateur survient chez environ 2,5 % des patients, et est donc relativement rare. De tous les patients diagnostiqués avec cSDH aux Pays-Bas, environ 50 % sont principalement traités de manière conservatrice. Parmi ceux-ci, environ 75% ont encore besoin d'une opération (propres données). Si les symptômes sont graves ou s'aggravent avec le temps, l'évacuation chirurgicale de l'hématome est actuellement le traitement désigné. Cette thérapie est un traitement efficace, mais elle est également associée à des risques potentiellement mortels. Chez ces patients âgés, souvent fragiles, atteints de multi-comorbidité, la chirurgie comporte des risques importants pour le fonctionnement cognitif futur et, par conséquent, une perte d'autonomie. Dans une large série de 1205 patients, la récidive symptomatique après chirurgie était de 9%, la mortalité de 2% et l'évolution fonctionnelle défavorable de 22%.

Mesure des résultats Les études évaluant la qualité de vie et les résultats fonctionnels chez les patients cSDH sont rares. Le score de l'échelle de Rankin modifiée (mRS) est généralement le seul paramètre de résultat clinique. Une recherche documentaire sur la qualité de vie dans les cSDH n'a abouti qu'à deux études cliniques. Le premier a utilisé le mRS postopératoire, l'indice de Barthel et le profil d'impact de la maladie comme mesures des résultats ; le second a utilisé un score de performance de Karnofsky pré et postopératoire.

Acide tranexamique Comme on pense que l'hyperfibrinolyse joue un rôle dans la liquéfaction et l'élargissement de la cSDH, des options pharmaceutiques pour bloquer la fibrinolyse ont été explorées dans le but d'éliminer la nécessité d'une intervention chirurgicale. L'utilisation de l'acide tranexamique (TXA), un médicament antifibrinolytique, a jusqu'à présent été rapportée dans cinq petites séries. Dans la première série rétrospective, un total de 21 patients ont été traités par TXA, dont trois après chirurgie primaire du trou de trépan. Chez aucun de ces 21 patients, une intervention chirurgicale supplémentaire n'a été nécessaire. La seconde, une étude pilote prospective chez 14 patients, a montré une réduction de 41 % de la cSDH après la chirurgie, et une réduction supplémentaire de 91 % du volume résiduel au scanner après 90 jours, pendant un traitement par TXA oral de 650 mg par jour, pour une moyenne (DS ) durée de 90 (27) jours, sans récidive, ré-expansion, ni complications thromboemboliques veineuses. La troisième étude, une série de rapports de cas de trois patients traités avec 650 mg de TXA par jour pendant un mois après la chirurgie pour cSDH, n'a montré aucune récidive ni complication thromboembolique. Le quatrième, un rapport de cas d'un patient traité avec succès principalement avec TXA, a été récemment publié, et enfin, dans le résumé d'un article asiatique, les auteurs concluent que l'administration de Gorei-San, une plante médicinale japonaise Kampo, combinée avec TXA a le potentiel de prévenir les récidives de cSDH.

Avec ces données limitées, mais prometteuses, aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant le rôle du TXA dans le traitement de la cSDH. Par conséquent, une étude prospective évaluant l'efficacité et la sécurité du TXA est nécessaire. Actuellement, deux essais prospectifs (l'étude TRACS et l'étude TRACE sont en cours pour tenter de répondre à cette question. La première étude, un essai de phase 2b visant à fournir les données préliminaires nécessaires pour planifier un essai de phase III plus important, exclut les patients utilisant des anticoagulants. Ces patients représentent une partie importante de la population de patients cSDH et, par conséquent, les résultats de l'étude TRACS seront difficiles à extrapoler aux soins futurs de tous les patients cSDH. La deuxième étude (TRACE) est un essai randomisé, en aveugle, évaluant l'intérêt de traiter les patients atteints de cSDH avec TXA après la chirurgie. Il s'agit d'une population de patients différente de celle proposée dans l'essai des investigateurs, dans lequel ils prévoient d'inclure uniquement les patients chez qui le traitement principal est conservateur. De plus, les deux essais sont mis en place avec un paramètre de résultat radiologique primaire et fournissent donc potentiellement des informations cliniquement pertinentes insuffisantes.

Cet essai de phase III vise à étudier l'efficacité et l'innocuité du TXA en complément d'un traitement conservateur primaire de la cSDH, dans le but de prévenir la chirurgie de la cSDH. Comme un traitement chirurgical sous anesthésie générale et une hospitalisation de deux jours minimum sont associés à une morbidité importante, comme décrit précédemment, les investigateurs supposent que la prévention de la chirurgie prévient également la détérioration de la qualité de vie des patients. Cet essai est également le premier à décrire les résultats fonctionnels et la qualité de vie des patients atteints de cSDH de manière prospective. Étant donné que la population cible comprend en partie des patients ayant un niveau de conscience déprimé et des patients utilisant des anticoagulants et des antiplaquettaires, ces groupes de patients seront également inclus dans cet essai.